砷对肝脏损伤的剂量反应关系研究

Endemic arsenism is a worldwide public health problem harming the health of human beings. The liver as the main place the chemical toxicant metabolized and accumulated is a primary target organ of toxic effects of arsenic. The two-way effect of arsenic on the health has become a common view. At present there has been a lot of studies related the influence of arsenic to liver function, but lacking in studies about systematic dose- response relationship which is a basis to obtain benchmark dose and threshold dose as well as makes good sense on assessment environmental health impact, elucidating toxic mechanism of arsenic on organisms, to set up reasonable basis of arsenic environmental standards, and in so doing to protect people health and to promote social economic development. This study is to systematically study the dose-response relationship of liver damage under different arsenide by multi-classified regression analysis method and mathematical modeling on the basis of previous crowd survey and vivo experiment. Via the mathematical model of dose-effect relationship of arsenic to liver damage, screen out the most sensitive effect index of it and provide a basic basis to establish arsenic environmental standard reasonably.

地方性砷中毒是严重危害人体健康的世界性公共卫生问题。肝脏作为化学毒物的主要代谢和蓄积场所，也是砷毒性作用的主要靶器官。砷对健康影响的双向作用已成为共识，目前对于砷对机体特别是肝脏功能影响的相关研究很多,但缺乏系统的剂量-反应关系研究,而剂量-反应关系是获得基准剂量,阈剂量的基础，更是进行砷的环境健康影响评价，阐明砷对机体的毒作用机制，制定合理的砷环境标准的基础，对保护人群健康、促进经济社会发展具有非常重要的意义。本研究拟在既往人群调查、体内实验的基础上，运用多分类回归分析方法、数学建模法对不同砷化物对机体肝脏损伤的剂量-反应（效应）关系进行系统研究，选择砷对肝脏损伤的剂量反应关系最适数学模型，筛选出砷对肝脏损伤最敏感的效应指标，为我国合理制定砷环境标准提供基础依据。

地方性砷中毒是严重危害人体健康的世界性公共卫生问题。肝脏作为化学毒物的主要代谢和蓄积场所，也是砷毒性作用的主要靶器官。砷对健康影响的双向作用已成为共识，目前对于砷对机体特别是肝脏功能影响的相关研究很多,但缺乏系统的剂量-反应关系研究,而剂量-反应关系是获得基准剂量,阈剂量的基础，更是进行砷的环境健康影响评价，阐明砷对机体的毒作用机制，制定合理的砷环境标准的基础，对保护人群健康、促进经济社会发展具有非常重要的意义。本研究在以往人群调查、体内实验的基础上，运用多分类回归分析方法、数学建模法对不同砷化物对机体肝脏损伤的剂量-反应（效应）关系进行系统研究，选择砷对肝脏损伤的剂量反应关系最适数学模型，筛选出砷对肝脏损伤最敏感的效应指标，为我国合理制定砷环境标准提供基础依据。通过本课题研究发现饮水砷浓度与肝癌发生风险之间存在着正向的剂量-反应关系，其剂量-反应关系可表示为：lnRR=0.00137X 或RR=EXP(0.00137X) 。男性水砷暴露所致肝癌风险高于女性，现行饮水砷卫生标准10µg/L，在预防砷致肝癌风险的前提下是合理可行的；砷可致家兔出现肝损伤，并存在剂量-反应（效应）关系，不同指标剂量-反应关系模型不同，主要为多项式模型，ALT，AST，HA，IL-6、TNF-α、TIMP-1、MMP-8可作为砷对肝脏损伤损伤效应指标.基于实验兔肝脏损伤外推的参考剂量，也可认为现行卫生标准合理可行的。砷可通过细胞膜进入肝细胞内，使细胞内砷浓度升高，iAsⅢ的细胞毒性高于iAsⅤ。iAsⅢ和iAsⅤ可透导Chang Liver 细胞凋亡并降低细胞存活率，通过抑制HGF表达从而阻断细胞的损伤修复，并抑制细胞增殖.通过调节抗氧化酶水平，表现出低剂量刺激作用和高剂量毒性作用；iAs对细胞的时间-剂量效应模型符合广义线性模型，在毒物作用研究中三维时间-剂量-效应数学模型具有广阔的的应用前景。