PRL-3调控结直肠癌进展的表观遗传机制：PRL-3与组蛋白Histone H3之间的功能联系

In our previous works, we have identified some PRL-3 functionally associated proteins using functional proteomic strategies(J Proteome Res, 2010).And, we found that PRL-3 is involved in regulating methylation of Histone H3K9 in colorectal cancer(CRC)(Gut,2012).Co-immunoprecipitation assay showed that Histone H3 and USP4 are the candidates of PRL-3 nuclear interacting proteins. Based on these findings, we suggest a functional association between PRL-3 and Histone H3 by regulating the modified patterns of Histone H3, which will result in behaviour changes of CRC cells. Here we will aim to study the relationship between modified patterns such as phosphorylation, methylation, acetylation or SUMOylation of Histone H3 triggered by PRL-3, gene expression patterns and behaviour changes in proliferation, invasion and metastasis of CRC cells. The roles of modified patterns of Histone induced by PRL-3 will also be confirmed in clinical samples of CRC and the potential clinical significance will also be determined. We will uncover a new epigenetic mechanism of PRL-3 involoved in CRC.

我们应用功能蛋白组学研究策略获得PRL-3功能相关蛋白（J Proteome Res，2010）,并发现PRL-3参与结肠癌细胞Histone H3 9 位赖氨酸去甲基化（Gut, 2012）。免疫共沉淀结果表明，Histone H3及USP4可能是PRL-3核内新型相互作用蛋白。基于此我们提出PRL-3 与Histone H3 的功能联系：介导Histone H3 修饰模式改变从而调控结直肠癌细胞生物学特性。本研究围绕Histone H3磷酸化修饰、甲基化修饰及泛素化等修饰模式的改变、基因表达模式变化与结直肠癌细胞生物学特性特别是增殖、侵袭和转移特性之间的联系；从Histone H3 的核定位、对HistoneH3 修饰及相关基因的转录调控的影响等方面确定PRL-3 调控结直肠细胞生物学特性的分子机制，并在结直肠癌的临床组织标本中进行验证，从而阐明PRL-3 调控结直肠癌表观遗传机制。

研究结直肠癌转移的分子机制及其调控因素对预防和治疗结直肠癌以及提高患者生存率具有重要意义。促肝细胞再生磷酸酶-3(Phosphatase of regenerating liver 3,PRL-3) 是现已发现与结直肠癌转移相关的少数特异性表达分子之一，我们在前期研究的基础上进一步确定PRL-3 参与结直肠癌中的新机制。我们发现核PRL-3与结直肠癌的进展存在密切关系，PRL-3可以通过JMJD1B、JMJD2B参与Histone H3K9甲基化的调节，JMJD1B、JMJD2B在结直肠癌中具有重要作用。PRL-3对Histone H3磷酸化位点Ser10、Ser28及Histone H3 第41位酪氨酸磷酸化（H3Y41p）存在影响。PRL-3对H3Y41p的影响部分是通过调控 JAK2实现的。H3Y41p在结直肠癌临床标本中明显高表达，淋巴结转移的结直肠癌临床标本中的表达要强于无淋巴结转移的结直肠癌临床组织标本。并且，临床研究显示，PRL-3与H3Y41p的表达存在一定的相关性，高表达PRL-3的肿瘤组织其相应的H3Y41p的表达水平也较高，低表达PRL-3的肿瘤组织其相应的H3Y41p的表达水平也较低。USP4参与影响PRL-3调节Histone H3磷酸化位点， USP4影响PRL-3的表达，并且可能参与了PRL-3调节Histone H3（Ser10）磷酸化位点的变化过程。以上研究发表在Gut、Journal of Pathology及Cancer Research等国际权威杂志，并申报国家发明专利3项，培养4名博士研究生和1名硕士研究生。