岛叶调控摄食行为的环路基础及该环路在神经性厌食的作用

Feeding behavior is regulated by complex neural circuits, including the hypothalamus-dependent homeostatic mechanism, and non-homeostatic mechanism mediated by many cortical and subcortical brain regions involved in emotion, reward, memory and other functions. Insular cortex is an important hinge that integrates the internal, external and emotional consciousness in the brain. Functional brain magnetic resonance imaging of human suggests that insular activity is closely related to feeding behavior. However, it is not clear how the insula regulates feeding behavior. We have established the interaction between anterior insula cortex and lateral hypothalamic area using virus tracer technique in mice. In addition, optogenetic or pharmacological stimulation of the right anterior insula or the projection of right insular cortex to the lateral hypothalamic area inhibits feeding behavior and cause aversive emotions in mice. Furthermore, we observed that activation of the left anterior insula or bilateral anterior insula cortex has no effect on feeding behavior in mice. Therefore, we plan to explore the exact role of right anterior insula in feeding behavior, the neural circuit underlying the lateralized difference of the insular cortex, and its role in some pathological conditions, such as anorexia nervosa. This study will help us to further understand the intrinsic circuitry mechanism of the emotion-regulated feeding behavior.

摄食行为受到复杂的神经环路调控，包括以下丘脑为主的稳态调控，以及诸多参与情感、奖赏、记忆力等功能的皮层及皮层下脑区的非稳态调控。岛叶是脑内整合内、外感受以及情感意识的神经枢纽。人脑功能磁共振研究提示岛叶活动与摄食行为密切相关。但是，目前还不清楚岛叶如何调控摄食行为。我们利用病毒示踪技术建立了小鼠岛叶前部与下丘脑外侧区的纤维联系，光遗传或药理遗传手段激活右侧岛叶前部或右侧岛叶皮层与下丘脑外侧区的纤维联系，能抑制小鼠摄食行为，并引起小鼠厌恶性情绪。此外，我们还发现激活左侧岛叶前部或者同时激活双侧岛叶前部对小鼠摄食行为没有影响。因此，我们希望能够通过进一步研究，探索右侧岛叶前部与下丘脑外侧区这一通路是否特异性参与摄食行为的调控，岛叶对下丘脑调控表现出的偏侧性差异的分子及环路基础，以及这条通路是否参与某些病理情况，如厌食症等。这一研究将有助于我们从分子到环路全面了解摄食行为的情绪性调控机制。

摄食行为（Feeding behavior）是人类赖以生存的本能反应，受到复杂的中枢机制调控。这其中，不但有稳态机制的操纵，还会有奖赏、情感/记忆、注意力、以及认知等非稳态调控系统。这些环路相互作用，共同控制着能量的摄取和消耗，从而维持机体能量的平衡。下丘脑被认为是摄食中枢，感受内外信息，维持能量平衡。但是，在某些病理条件下，如胃肠道不适或炎症等，食欲明显下降，能量平衡被打破。是否存在其它脑区可以感受伤害性刺激，并操纵下丘脑引起摄食障碍？岛叶皮层被认为是初级味觉及内脏感觉中枢。大量人脑功能磁共振研究提示，岛叶参与摄食行为，其活性的失调还可能是神经性厌食的重要因素。此外，功能磁共振还提示发现岛叶皮层在响应不同刺激的情况会产生偏侧性激活。人脑功能的偏侧性（不对称性）是人类作为生物体适应外界环境的重要属性，该属性已被大量的脑功能成像等数据证实，但是，对于人脑偏侧性产生的内在机制还知之甚少。我们实验结果发现，氯化锂(LiCl)、脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)以及顺铂（cis-Dichlorodiammine platinum(II)，Cisplatin）引起内脏不适的病理性刺激可以特异性激活右侧前岛叶皮层谷氨酸能神经元(aICCamKII+)。光遗传激活(抑制)右侧aICCamKII+可以引起摄食下降(增加)。但是使用光遗传激活左侧aICCamKII+神经元时却无法抑制饥饿小鼠的摄食行为。此外，使用药理遗传学方法抑制右侧aICCamKII+神经元时能有效逆转由顺铂造成的体重下降现象。示踪结果显示aICCamKII+直接投射到外侧下丘脑区vGluT2阳性神经元。同时我们发现，光遗传手段激活右侧aICCamKII+神经元投射至LH的末梢可以降低饥饿小鼠的摄食量及摄食次数。这一研究将有助于我们了解aIC在摄食行为中的偏侧性作用及其环路基础，并为治疗摄食障碍提供新的靶点，同时有助于帮助我们了解人脑功能偏侧性的内在机制。