基于神经营养和保护双功能的岐山金丝桃先导化合物的发现及作用机制研究

The incidence of neurodegenerative diseases is continuously increasing with the deepening of aging population. But, there have not been effective drugs to treat neurodegenerative diseases presently. Neurodegenerative diseases are characterized by progressive nervous system dysfunction resulting from loss of neural structure and function as well as from neural death. Thus, search for lead compounds that could accelerate neuronal differentiation and have neuroprotective activity from natural products has been an important strategy of developing new drugs to treat neurodegenerative diseases. Hypericum elatoides R. Keller belongs to the Hypericum family and is a characteristic plant in Qinling area. To date, there have been no phytochemical and biological studies on this plant. In our preliminary work, a series of unusual biphenyl ester glycosides were isolated from H. elatoides, which exhibited notable neurotrophic activities. In this project, we will continue working on the efficient isolation and structural elucidation of more active compounds with novel structures from H. elatoides. After that, both the neurotrophic and neuroprotective activities of the isolated compounds will be evaluated using in vitro cell models as well as in vivo mouse model of Alzheimer’s disease. The most active compounds with dual-function will be chosen. Then various biology techniques, such as western blot analysis and treatment with specific inhibitors, will be performed to investigate the key targets and signaling pathways of the most active compounds. This project is expected to find 1 or 2 lead compounds with potential application values, which will provide a theoretical basis for further development of novel drugs to treat neurodegenerative diseases.

随着人口老龄化程度的日益加重，神经退行性疾病的发病率迅速增加，但目前缺乏有效的治疗药物。神经退行性疾病以神经元结构和功能的丧失及死亡导致的渐进性神经系统功能障碍为主要特征，从天然产物中寻找既能促进神经元分化又有保护神经元功能的先导化合物，是开发治疗神经退行性疾病药物的一种重要策略。岐山金丝桃是秦岭特色的金丝桃属植物，国内外尚无针对该植物化学成分及生物活性的研究报道，申请人前期从中发现了一系列结构独特的新二苯醚糖苷类成分，具有显著的神经营养活性。本项目拟在此基础上继续对岐山金丝桃中结构新颖的活性物质进行高效分离和鉴定，并应用体外细胞模型和体内阿尔茨海默病小鼠模型进行活性筛选，获得具有神经营养和保护双功能的高活性化合物，进一步应用特异性抑制剂处理、蛋白质印迹法等技术，探讨其关键的作用靶点和相关信号通路。期望发现1-2个具有潜在应用价值的先导化合物，为开发治疗神经退行性疾病的新型药物奠定基础。

金丝桃属植物对中枢神经系统疾病的治疗效果十分突出，独特的药理功效与其复杂多样的化学成分密切相关，本项目的目标就是深入挖掘该属植物资源为新药研发提供结构新颖、活性更强、作用机制独特的先导化合物。本课题首次对我国特色金丝桃属植物岐山金丝桃的化学成分进行了深入且系统的研究，共分离鉴定化合物108个，其中新化合物44个，并含多个新骨架结构。化学成分研究阐明了岐山金丝桃中主要次生代谢产物的种类及特点，多种类型且结构独特的多环多异戊烯基取代间苯三酚类（PPAPs）、二苯醚类、酮类、黄酮类、萜类为岐山金丝桃的主要成分，初步揭示了其神经营养和保护活性的物质基础，对相关的药理学、药物分析、合成化学、化学分类学等研究均具有重要意义。在获得新颖结构的基础上，对其神经营养、神经保护、抗神经炎、抗氧化、抗肿瘤活性进行了测定。13个化合物具有显著的神经营养活性，其中10个活性化合物为新结构，特别是其中独特的二苯醚糖苷类成分，具有较好活性。12个化合物具有优异的神经保护活性，其中8个活性化合物为新结构，黄酮类衍生物和酮类化合物具有较强活性。在上述两类活性化合物中，有5个化合物同时具有显著的神经营养和保护双功能，对设计开发治疗神经退行性疾病的新型药物具有重要意义。本研究从抗神经炎和抗氧化两个方面对活性化合物的神经保护机制进行了探索。11个化合物具有显著的抗神经炎活性，部分化合物的活性强于阳性对照，其中8个活性化合物为新结构。抗氧化活性结果表明，8个酚类化合物具有较好的活性，特别是含邻二酚羟基单元的化学结构。此外，本研究还对PPAP类化合物hyperelatone A的抗肿瘤活性进行了测定，其对9种癌细胞均具有显著的细胞毒活性，特别是针对胰腺癌细胞的活性最强。本研究成果可以为岐山金丝桃药用价值的开发利用提供科学依据，为先导化合物的构效关系、结构优化、药理学研究及药物开发等奠定坚实基础。