神经元轴突对不同模式输入脉冲选择性响应的钠通道机制

Sequential spikes can be generated on axons and propagated to the terminal as neuronal outputs. In the research of axonal informtion transformation, we found that the axon selectively response to input patterns: axon can generate high frequency spikes in oscillation wave, but hard to produce sequential spikes in platform pulses. Inhibiting sodium channle’s inactivation increase axonal spikes during platform pulses. As we know, sodium channels are distributed in high density on axon intial segment and ranvier’s node. With these considerations, we want to make sure the underlying sodium channel mechanisms of axonal selective responses to the different input patterns. In this research, sodium channel’s distribution and expression will be regulated genetically. And our research will focus on: 1) disrupting the high density distribution of axonal sodium channels and the consequent alterations of axonal responses to the input patterens. 2) expression changes of axonl sodium channel subtypes and the modification of axonal functions. Thess issues are essential to understand the processes of axonal information transformation and helpful to the studies of related diseases.

神经元轴突除了传导上游信息，也可独立产生动作电位进行信息编码。在前期研究中我们发现轴突对不同模式的输入脉冲有选择性响应现象：波动脉冲可诱发轴突产生高频动作电位，而持续去极化的平台脉冲很难在轴突诱发出连续动作电位。抑制轴突钠通道失活可使轴突在平台脉冲中产生连续动作电位。结合轴突上钠离子通道节段性高密度分布及亚型特异性分布的特点，我们将对神经元轴突选择性响应输入信息的钠通道机制进行研究。本研究拟采用小分子干扰RNA方法 改变轴突钠通道分布模式及调节钠通道的表达水平，结合免疫组化及轴突电生理记录等方法研究以下内容：1）改变轴突高密度聚集钠通道分布后轴突功能的变化。2）轴突钠离子通道表达水平改变对轴突功能的影响。本研究将是对轴突转化输入信息机制的深入探索，也可为轴突功能相关疾病的发病机理及治疗提供理论依据。

神经元将上游突触信息转化为动作电位的部位在轴突起始段，高密度钠离子通道的分布使这里成为最易爆发动作电位的区域。轴突骨架蛋白的变化会影响其上离子通道的分布模式，进而影响轴突以及整个神经元的兴奋性。本课题旨在通过降低轴突上锚定蛋白AnKG的表达来改变轴突上钠离子通道的分布模式，并观察钠通道分布模式对轴突和神经元的电生理特性的调节。研究通过在体定位注射药物miRNA-342-5P agomir降低了小鼠barrel区神经元轴突上AnkG蛋白的表达，但钠通道分布模式的变化结果不稳定仍需要重复验证。与此同时，我们发现轴突电位变化可以调控神经元兴奋性，改变神经元动作电位的发放模式。此外，我们发现癫痫小鼠海马区域兴奋性神经元轴突上AnkG表达量显著增加，并且这种变化在癫痫发作24小时内就可出现。癫痫小鼠海马DG区颗粒细胞放电频率也有显著增加。结果提示AnkG表达可以在短期内被调节，其表达水平的变化与神经元兴奋性变化之间是否存在因果关系仍有待验证。通过本课题的开展，我们发现在神经元轴突上锚定蛋白AnkG的表达可能是神经元兴奋性在短期内发生调塑的分子机制之一，对研究神经系统疾病中神经元异常活动的具有潜在价值。