通过调控肿瘤-间质相互作用来提高纳米药物抗肿瘤药效的研究

Tumor-stroma interaction not only induces tumor invasion and metastasis, but also reduces the sensitivity and restricts the penetration of nano-sized antitumor agents (nano-drugs), leading to the limited antitumor activity. Our research will focus on modulating tumor-stroma interaction for improving antitumor efficacy of nano-drugs. We will develop a facile one-pot synthesis method of crosslinked nanoparticles (CNPs) with tunable sizes and polyethylene glycol (PEG) shells via click reactions. The cores of nanoparticles could encapsulate hydrophobic drugs and the remaining thiol and acrylate groups could be used for drug conjugation or labeling. By manipulating the multifunctional nanoparticles, we can co-delivery GDC-0449, a Hedgehog pathway inhibitor which disrupts stroma cells with other DNA damage inducers. Synergistical and increased antitumor effect would be predicted by adjusting the drug loading and release profiles. The in vitro tumor-stroma co-culture model and in vivo pancreatic orthotopic tumor model will provide a more reliable evaluation platform and facilitate mechanism studies.

肿瘤与间质的相互作用不仅影响肿瘤的侵袭以及转移, 也是促进肿瘤细胞形成耐药性以及限制纳米药物到达肿瘤深处进而导致某些肿瘤化疗效果不理想的重要原因。如何有效减低间质对肿瘤细胞的保护作用，探寻提高纳米药物疗效的有效方法是本研究关注的主要问题。我们将利用点击化学反应，制备具有内核交联、尺寸可控、表面PEG化的纳米颗粒，其颗粒内部疏水空腔可以包埋药物，而未反应的巯基和丙烯酸酯官能团可以偶联药物或成像标记基团。应用此多功能载体，将作用于肿瘤间质的药物如Hedgehog通路抑制剂GDC-0449与诱发DNA损伤的抗肿瘤药物共输送到肿瘤部位。通过控制两药的载药量及释放速度，实现间质调节与肿瘤杀伤的有序协同，达到更好的抗肿瘤生长及转移的目的。建立并应用具有临床肿瘤生长及转移微环境的体外共培养模型以及胰腺癌原位转移瘤模型，为研究高分子载药系统的治疗效果及协同起效机理创造良好条件。

胰腺导管腺癌（PDAC）被称为当今最致命的癌症之一。其不但预后不良，而且治疗效果在过去几十年中几乎毫无进展。 常规治疗通常对PDAC几乎毫无作用，因此患者迫切需要新的疗法。最近有越来越多的证据表明，人胰腺星状细胞（PSCs）通过旁分泌激活Hedgehog信号通路促进PDAC的进展和耐药性。在本项目的研究中，我们使用了一种智能的SN38（伊立替康的活性代谢物）聚合物前体药物纳米颗粒高效地包载已经上市的的Hedgehog信号途径抑制剂GDC-0449用以药物共同输送。研究发现，通过延长疏水SN38嵌段的链长，我们可以获得同时具有GDC-0449包载效率可变，以及粒径大小可控制的纳米颗粒。为了更好地评价疗效并深入探讨协同作用机制，我们将人源PSC永生化并建立了体内外成纤维细胞共培养模型。在PSC细胞，BxPC-3细胞和MIA PaCa-2细胞中，GDC-0449抑制了共培养诱导产生的两种耐药性相关蛋白的上调：Hedgehog信号通路转录因子胶质瘤相关蛋白1（GLI-1）和葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A）。重要的是，纳米颗粒介导的药物共同递送系统表现出高效的抗肿瘤能力，增加细胞凋亡并减少肿瘤组织中的胶原、α-SMA和GLI-1表达。这些发现揭示了利用纳米颗粒作为药物共输送平台用以治疗富含成纤维细胞的PDAC的联合治疗策略的潜力。