新型含氮杂环的双膦酸类化合物的合理设计、合成与除草活性研究

Pyrroline-5-carboxylate reductase (P5CR) is a key enzyme for the proline's biosynthesis, which is acted as a new target enzyme for herbicides. the structure models of crops and weeds P5CRs are built by means of homology modeling;their interactions between the inhibitors and P5CRs of crops and weeds are studied by means of the computational methods (docking,molecular dynamics etc),some new lead compounds are obtained through virtual screening; according to the structure model of the weed P5CR obtained and the QSAR of P5CR inhibitors reported, we design and synthesize novel bisphosphonic acids containing of nitrogen heterocycle moieties and test their P5CR inhibitory activities and herbicidal ones as well as lead optimization and QSAR studies; We try to find a few novel high activity P5CR inhibitor candidates or lead compounds by several cycles of "molecular simulation- - rational design- - organic synthesis- - test of the inhibitory activity against P5CR and herbicidal one- - QSAR studies ". The project is beneficial to the understanding the interaction between the weed P5CR and its inhibitors as well as its catalytic mechanism,it is also useful for the further development of novel high active and selective P5CR herbicides.

吡咯啉-5-羧酸还原酶（P5CR）是植物脯氨酸生物合成的关键酶，是除草剂新的作用靶标。本项目拟同源模建作物（小麦、番茄）和杂草（拟南芥、稗草）P5CR三维结构模型；采用分子对接和分子动力学模拟等，研究抑制剂与作物和杂草P5CR相互作用，比较它们在相互作用上的差异，开展抑制剂的虚拟筛选；根据同源模建得到的杂草P5CR结构模型以及文献报道的抑制剂构效关系研究结果，开展新型含氮杂环的双膦酸类P5CR抑制剂的合理设计，合成，酶抑制活性和除草活性测定，构效关系和先导优化研究；通过"分子模拟- - 分子设计- - 有机合成- - 酶活性验证- - 除草活性筛选- - 构效关系"等循环，以期得到新型高效、对农作物安全、基于P5CR为靶标的除草剂候选药物（或先导结构）。本研究的实施，对于阐明杂草P5CR酶活性位点和抑制剂相互作用规律以及酶催化机理有重要意义，并为创制基于新颖作用靶标的选择性除草剂打下坚实的工作基础。

本项目以P5CR酶的作用机制、P5CR酶与抑制剂复合物晶体结构以及文献报道的P5CR抑制剂构效关系研究结果为依据，设计并合成了三类不同取代类型的含嘧啶杂环的α-氨基膦酸酯，一类含尿嘧啶杂环的α-氨基膦酸酯，一类含尿嘧啶的苯并噻唑酰胺类衍生物；所合成的目标化合物均经英国先正达公司农药生物活性筛选中心，进行了除草活性评价，研究结果显示：大部分目标化合物均具有优异的除草活性，并初步总结了目标化合物的结构与活性关系；降低药剂浓度和杀草谱等进一步除草活性评价和作用机制研究正在进行之中。同时，我们发展了三氯化铁催化的取代靛红、联烯酯（酮）、氨基酸酯三组分[3+2]环加成/异构化串联反应高效合成吡咯[1,2c]喹唑啉酮的新方法；此外，我们发展了叔膦催化的MBH加成物与3-酰基-香豆素衍生物在不同反应条件下的[3+2]、[4+1]和[3+3]环加成反应，高效合成不同结构类型的香豆素衍生物的新方法。通过本项目的研究，发现了一类具有优异除草活性的含脲嘧啶杂环的α-氨基膦酸酯和一类含嘧啶的α-氨基膦酸酯除草剂先导化合物，为进一步开展除草剂的分子设计、结构优化和生物活性评价打下了较好的工作基础。同时，发展了二种有机催化多组分串联反应合成结构新颖、具有潜在生物活性含氮杂环化合物的新方法。