基于黏膜-骨髓轴探讨补肾健脾、解毒利咽法对IgA肾病肾损伤的干预机制

IgA nephropathy is the highest morbidity Primary glomerular disease in china and Asia which is the leading cause of end-stage renal disease. Modern medicine do not have specific drug for it. The late Chinese Medicine Master Renjixue considered Pishenkuixv is the core pathogenesis, throat is the key of onset. Professor Renjixue initiated Bushenjianpi and Jieduliyan method for IgAN which has been practiced for 40 years with a significant effect. The study group relied on program of Chinese Medicine Administration Bureau and Science and Technology Department of Jilin Province proved Bushenjianpi and Jieduliyan method could kidney damage of IgAN by adjusting Th1/Th2 and intervening the expression of MMP-9 and TIMP-1. Our study group wants to use the combine of animal experiments and vitro cell experiments which is based on mucosa - bone marrow axis to further discuss the mucosa - bone marrow migration mechanism of IgA secreting cells and intervention sectors and targets of our method for kidney damage, to clarify molecular regulatory mechanism of Bushenjianpi and Jieduliyan for glomerular injury and IgAN pathogenesis. Establish experimental basis for IgAN and expound the scientific connotation.

IgA肾病是我国及亚洲地区发病率最高的原发性肾小球疾病，也是导致终末期肾病的主要原因，西医治疗目前仍无特异性的药物。已故国医大师任继学教授认为本病病机核心为肾虚脾亏，咽喉是发病之关键。首次运用补肾健脾、解毒利咽法治疗IgA肾病，临床应用40年，疗效显著。本课题组前期依托吉林省科技厅、吉林省中医药管理局等项目，证实补肾健脾、解毒利咽法能够调节Th1/Th2失衡及干预MMP-9、TIMP-1表达，从而减轻IgA肾病肾损伤。本课题组拟在前期研究基础上，以黏膜-骨髓轴为主线，采用动物实验和体外细胞实验相结合的研究方式，进一步探讨补肾健脾、解毒利咽法干预IgA分泌细胞的黏膜-骨髓迁移机制及减轻肾损伤的具体环节及作用靶点，从而阐明该疗法在IgA肾病发病及肾小球损伤中的分子调控机制，为该疗法治疗IgA肾病奠定可靠的实验基础，并阐明其科学内涵。

IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病，目前尚无有效的治疗方法。本课题依据国医大师任继学教授的喉肾相关理论提出“补肾健脾，解毒利咽”的新治法，并通过前期临床实验验证了对于IgA肾病的安全性及有效性，本实验阐明该治法的有效性及治疗靶点。本次研究基于IgA肾病患者黏膜中产生的浆细胞数量并未出现增多，黏膜pIgA水平也没有提升，甚至出现了下调，而在骨髓中却出现了大量产IgA1的浆细胞。这表明血清中增多的分子及在肾脏系膜区沉积的IgA1分子可能并非黏膜源性，而是由骨髓中的浆细胞所分泌。由于系统性或黏膜抗原刺激，机体产生异常免疫反应，可以使骨髓浆细胞分泌pIgA1水平升高，探讨骨髓源性的IgA1黏膜免疫的相关性。.通过比较IgA分泌细胞及其粘附分子和配体在peyer小结、小肠固有膜、骨髓中含量的变化阐明是IgA1分泌细胞错位迁移导致骨髓中致病性IgA1分子产生过多的机制；通过过程肾脏中IgA、TfR、IL-6、TGF-β及肾脏形态的变化阐明IgA1分泌细胞导致肾损伤的机制；通过中药干预后肾脏、骨髓、小肠固有膜、peyer小结中指标的变化探讨补肾利咽通过调控IgA1分泌细胞的错位迁移，抑制TfR、IL-6、TGF-β的表达而减轻肾损伤。.实验成功制备IgA动物模型；IgA分泌细胞在peyer小结及骨髓增多、小肠固有膜减少；粘附分子α4β1，SDF-1，CCL28及其配体VCAM-1，CXCR4，CCR10在Peyer小结及骨髓中表达增加，在小肠固有膜表达减少，肾脏中IgA、TfR、IL-6、TGF-β的表达变化均增加。中药干预后减少了黏膜中IgA浆细胞的增殖，同时减少各部位黏附分子及其配体的表达，抑制免疫损伤的导致浆细胞异常增殖及其错位迁移，减少肾脏中相关因子的表达，减轻肾脏免疫炎性反应及纤维化；阐明补肾健脾，解毒利咽法能改善与黏膜骨髓相关的IgA病的各个过程，其疗效优于洛丁新，虽然对于外周淋巴细胞的抑制作用略逊于FTY720但对于肾脏的保护作用更突出。