脐带间充质干细胞诱导M2型巨噬细胞改善胰岛β细胞功能及其机制

China has now worthy the name of “global diabetes powers” with age-standardized prevalence of total diabetes of 11.6%. Improving the islet beta cells function is the important means to cure type 2 diabetes mellitus. It has been shown that mesenchymal stem cells (MSCs) infusion significantly improved islet beta cell function and ameliorated the hyperglycemia of T2DM rats，but the mechanism was still unclear. Recently, we initially found that the number and size of islets of T2DM rats increased after MSCs infusion, and the proportion of anti-inflammatory phenotype macrophages (M2) and the pro-inflammatory phenotype macrophages (M1) in islets also increased. The islet beta cell inflammatory injury and regeneration were closely related to number and types of macrophages in the islet, so we assume that MSCs improve the islet beta cell function by regulating the macrophages. On the base of the previous research, we focused on the mechanism by which MSCs ameliorate the islet beta cell function by regulating macrophages in T2DM in vivo and in vitro in this study. All the results will provide the theory basis for the clinical trials and clinical applications.

我国成人年龄标化的糖尿病患病率高达11.6% ，已成为名副其实的“糖尿病大国”。改善胰岛β细胞功能是根治2型糖尿病（T2DM）的重要手段。间充质干细胞（MSCs）静脉输注显著改善T2DM大鼠胰岛β细胞功能及高血糖状态，但其机制尚不明确。动物试验证实MSCs输注后T2DM大鼠胰岛数量增多、体积变大，且胰岛中抗炎表型巨噬细胞（M2型）和促炎表型巨噬细胞（M1型）比例增加，而胰岛中巨噬细胞的数量和表型与胰岛β细胞炎性损伤及再生密切相关，因此我们设想MSCs通过调节胰岛巨噬细胞的数量和表型改善胰岛β细胞功能。本研究在既往研究的基础上从体内到体外试验解析MSCs改善T2DM胰岛β细胞功能是否通过调节巨噬细胞实现及其机制，为MSCs 治疗T2DM 的临床试验开展及临床应用提供理论基础。

胰岛β细胞逐渐衰竭是2型糖尿病（T2D）的重要发病机制。近年来的研究证实间充质干细胞（MSCs）可保护T2D患者胰岛β细胞功能，但潜在的机制仍不明了。巨噬细胞在胰岛内的蓄积与胰岛β细胞功能紊乱密切相关，一系列研究表明MSCs具有良好的免疫调节作用，可诱导巨噬细胞进入抗炎表型。本研究采用高脂饮食（HFD）和低剂量链脲佐菌素（STZ）联合诱导T2D小鼠模型，并经尾静脉输注人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs），探讨hUC-MSCs对胰岛β细胞的保护作用是否与其对胰岛巨噬细胞的调节有关。体内试验证实hUC-MSCs输注能维持T2D小鼠的血糖稳态，并能显著修复胰岛β细胞功能；hUC-MSC输注可促进胰岛局部促炎表型M1巨噬细胞向抗炎表型M2型巨噬细胞极化。体外研究也证实hUC-MSCs可抑制小鼠骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）、腹腔巨噬细胞（PMs）和THP-1细胞M1型巨噬细胞的激活，诱导M2型巨噬细胞的产生。进一步分析表明，M1型巨噬细胞刺激的hUC-MSCs可增加IL-6的分泌，小干扰RNA（siRNA）阻断IL-6的分泌可在很大程度上消除了hUC-MSCs的糖调节作用。这表明hUC-MSC通过分泌IL-6促进巨噬细胞从促炎表型向抗炎表型极化而调节T2D血糖稳态并修复胰岛β细胞功能，这为寻找胰岛β细胞保护靶点提供了新的线索。此外，hUC-MSCs可能是临床治疗T2D的一个选择。