经由氮叶立德进行的不对称环化反应研究

In the past decades, ylide chemistry has received extensive attention from synthetic community. A variety of chiral ylides, such as sulfur, phosphorus, nitrogen, and tellurium, etc, have been widely used in many asymmetric reactions. However, the ammonium ylides mediated asymmetric reactions are much less developed, and a few examples are limited to asymmetric [2+1] cyclopropanations and aziridinations by treatment of simpleα-halogenated ketones or esters with electrophiles under the participation of chiral tertiary amine. Here we will try to explore a variety of asymmetric cyclization reactions through the in situ generation of more complex chiral nitrogen ylides by treating various α-substituted α-halogenated precursors with chiral tertiary amine, which could subsequently react with a variety of electrophiles either in a [2+1], [4+1], and even more challenging [4+3] manner. The success of these studies would enrich and expand the nitrogen ylides mediated asymmetric reactions, providing efficient synthetic protocols for the construction of chiral products bearing quaternary center or spirocyclic skeleton.

近年来，叶立德化学在不对称合成领域受到了广泛关注。多种手性叶立德试剂，如硫,磷,碲等广泛应用于许多不对称反应，但是经由季铵盐衍生的氮叶立德进行的不对称反应却相对少有报道，并且主要局限于简单的α-卤代酮、酯作为氮叶立德前体与各种缺电子双键C=X (X = C, N)发生简单不对称[2+1]环化反应。本项目将通过合理设计，研究手性叔胺在碱参与下与多种含α-取代基的α-卤代前体,如3-溴代氧化吲哚等，原位生成亲核性氮叶立德中间体，进而与亲电性试剂发生类型多样的不对称环化反应，如[2+1]、[4+1]、甚至一些[4+3]反应等。本项目的成功实施可以进一步丰富、拓展氮叶立德途径的不对称反应类型，实现多种难以获得的手性季碳中心和复杂手性螺环骨架的构建，从而为生理活性或类药化合物设计合成提供新物质结构基础。

近年来，叶立德化学在不对称合成领域受到了广泛关注。多种手性叶立德试剂，如硫,磷,碲等广泛应用于许多不对称反应，但是经由季铵盐衍生的氮叶立德进行的不对称反应却相对少有报道，并且主要局限于简单的α-卤代酮、酯作为氮叶立德前体与各种缺电子双键C=X (X = C, N)发生简单不对称[2+1]环化反应。本项目通过合理设计，研究了以下内容：（1）首次实现了经由氮叶立德途径的不对称[4+1]环化反应，应用手性叔胺在碱参与下与含α-取代基的3-溴代氧化吲哚原位生成结构复杂的氮叶立德中间体，随后与亲电性试剂α-酯代α,b-不饱和酮亚胺发生[4+1]环化反应，高效高选择性（最高达99% ee）地构建了常规方法难以实现的具有潜在生物活性的手性3,2’-二氢吡咯烷螺氧化吲哚结构。（2）实现了硫叶立德与烷基氮杂Oxyallyl阳离子的[3+1] 环加成反应， 在手性硫叶立德参与下，反应能够以中等收率和对映选择性得到一系列手性β-内酰胺骨架的产物。另一方面，当反应使用芳基氮杂Oxyallyl阳离子时，硫叶立德作为2C单元，发生[3+2] 环加成反应，以中等到较高收率得到γ-内酰胺骨架的产物。（3）我们用D-樟脑衍生的手性硫盐与硫酰亚胺前体反应，在R-联二萘酚的辅助作用下，发生不对称[4+1]环加成反应，得到一系列有潜在生物活性、可作为手性配体使用的4S,5R-二氢噻唑类化合物骨架，并获得了好的非对映选择性（dr > 19:1）、对映选择性（ee up to 98%）和中等以上的收率（62-95%）。（4）首次实现了氮叶立德与苯丙呋喃亚胺参与的[4+1+1]环化反应，构建一系列结构丰富的苯并杂环并吡啶骨架。该反应具有较好的底物适用范围，并获得了较好的收率。