基于分层贝叶斯分析的中医治疗支气管扩张症单病例随机对照研究

The guiding role of parallel randomized controlled trials in clinical practice is limited due to the insufficiency of individual information. Our previous studies showed that Single case randomized controlled trials (referred to as N-of-1 trials) could reflect the individualized characteristics of traditional Chinese medicine(TCM) syndrome differentiation with good feasibility, but the sensitivity was low. This study aims to compare the efficacy of treatment based on syndrome differentiation with controlled decoctions (placebo, and the method of strengthening the body resistance and removing phlegm) among patients with stable bronchiectasis through a series of N-of-1 trials (single-patient, double-blind, randomized, multiple crossover design), with the likert scale of 1-7 points of the most concerned symptoms as the main outcome. Hierarchical Bayesian statistical methods and some parameters and variables will be introduced, such as TCM syndrome type, potential residue effect of TCM, etc. The sensitivity and applicability of various mathematical models (Hierarchical Bayesian, paired t-test and Meta-analysis) for N-of-1 trials of TCM will be tested, for the purpose of improving the sensitivity and applicability of N-of-1 trials of TCM both on individual and group levels. To explore the establishment of an objective evaluation method of therapeutic effects reflecting the essence of TCM treatment based on syndrome differentiation in line with the trend of international medical development, it may have reference value for clinical trials of other chronic diseases by TCM.

平行随机对照试验对个体信息反映不足，难以体现中医“辨证论治”的特点。我们的前期工作表明单病例随机对照试验（简称 N-of-1 trials）可以体现中医“辨证论治”的特色，可行性良好，但敏感性较低。本研究拟选择支气管扩张症稳定期患者，以患者最为关心的症状为主要指标（1-7分的likert量表），分别以安慰剂、中药扶正化痰法为对照，与高度个体化的中医辨证论治进行一系列单病例随机对照试验。在数据分析中采用分层贝叶斯模型等统计方法，引入相关参数和变量如不同中医证型、中药残留效应等，从个体与群体水平研究中医辨证论治的疗效，同时与配对t检验、Meta分析等传统统计方法进行比较。期望提高中药N-of-1 trials的敏感性与适用性。可能对其他慢性病的中药临床试验具有参考价值，探索建立一种体现中医药辨证论治思想，客观评价疗效，符合国际医学发展趋势的，针对慢性病的中药单病例随机对照试验方法。

研究背景：单病例随机对照试验（简称"N-of-1trials"）可以体现中医“辨证论治”的个体化特色，可行性良好。本研究采用分层贝叶斯模型等统计方法，以提高中药N-of-1trials的敏感性与适用性。.主要研究内容：招募支气管扩张症稳定期患者。用经典的单病例试验方法，中医治疗为高度个体化的辨证论治。以7分制Likert量表症状评分为主要疗效指标，数据分析采用配对t检验、Meta分析及贝叶斯分析方法进行个体和群体数据的综合分析。.重要结果及关键数据：.第一部分（安慰剂对照）完成试验31例，配对t检验显示有3例受试者在主要指标上有统计学差异，个体化方明显优于安慰剂。Meta分析：两种干预措施的差异无统计学意义：个体化方均值：1.69±0.65，安慰剂均值：1.72±0.61，加权均数差及其95%可信区间：0.01(-0.03,0.05)，P=0.58。贝叶斯分析方法：两种干预措施在主要指标上，受试者群体残留效应无统计学意义，部分受试者个体残留效应有统计学意义；群体水平未表现疗效有统计学差异，平均治疗差异的后验均值及其95%CI：0.03(-0.07,0.12)，个体化方疗效优于安慰剂的后验概率（PP）为0.712，个体水平有9例受试者的个体化方疗效有统计学差异；借用先验信息进一步提高了敏感性。 .第二部分（扶正化痰对照）入组35例，试验总体完成率为33/35（94.29%）。配对t检验显示有5例受试者在主要指标上个体化方疗效优于去清热药方。Meta分析表明个体化方疗效更佳（WMD-95%CI：0.11(0.07,0.15)，P<0.01）。利用引入残留效应参数的贝叶斯混合效应模型进行检测，显示中药干预在总体上无明显残留效应。贝叶斯分析结果：主要指标上显示个体化方较优（群体MD（95%CI）：0.102(0.005,0.199)，PP：0.981），个体水平11例有统计学意义，均倾向于个体化方。.安全性指标提示试验前后未见肝肾及血液毒性。.科学意义：N-of-1trials用于中医药治疗慢性病的临床研究，充分运用中医个体化辨证施治，安全可靠，能减少试验偏倚。贝叶斯分析方法可以兼行个体与群体数据分析，在一定程度上提高敏感性。建议在今后扩大病例数与病种，更多地采用单病例随机对照试验。