炎症相关基因遗传变异与慢性血栓栓塞性肺动脉高压易感关系的研究

Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) is a serious life-threatening disease whose etiology and pathogenesis are still unclear. Inflammation-related genes may play important roles in the development of CTEPH. Based on our genome-wide association study (GWAS) of CTEPH, we will investigate the mechanisms of genetic variations in inflammation-related genes in the susceptibility of CTEPH: (1) GWAS data will be recalculated using the gene-set enrichment analysis. We will screen out the susceptibility loci of CTEPH from the gene chip and verify the association of candidate single nucleotide polymorphism (SNP) and CTEPH in another case-control study. A set of biochemical assays will be conducted to explore the function of candidate SNPs. (2) Association between gene copy number variation (CNV) of inflammation-related genes and CTEPH will also be tested to clarify the mechanisms preliminarily. This work will firstly elucidate the roles of SNP and CNV of inflammatory-related genes in the pathogenesis of CTEPH, and provide the data base to understand etiology, early warning and treatment of CTEPH better.

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的病因及发病机制仍不十分明确，炎症通路相关基因在CTEPH中起重要作用。基于我们的CTEPH的GWAS数据，本研究将系统探讨炎症相关通路重要基因遗传变异在CTEPH易感性中的作用机制：⑴运用信号通路算法对GWAS数据进行重新计算，筛选出芯片中基于信号通路的CTEPH易感位点；在另外募集的CTEPH病例-对照样本中验证候选单核苷酸多态（SNP）与CTEPH的关联，对验证成功的SNP进行功能实验，研究其对CTEPH患病的影响；⑵将进行基于信号通路的拷贝数变异（CNV）与CTEPH患病的相关分析，研究基因或DNA片段拷贝数对CTEPH患病的影响，初步阐明其作用机制。本课题的完成将首次阐明炎性相关基因的SNP和CNV在CTEPH发病中的作用机制，为更好地理解CTEPH的病因学、预警和治疗提供基础数据。

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的炎症机制发挥重要作用。本研究深入了探讨炎症相关通路重要基因遗传变异在CTEPH易感性中的作用。我们使用了全基因组关联分析研究方法，分为筛选及验证两阶段实验，共纳入325例CTEPH患者和369例正常对照。我们采用了包含90多万个SNP位点的Affymetrix Gene Chip Genome- Wide Human SNP Array 6.0对所有样本进行全基因组扫描筛选。并使用MassARRAY时间飞行质谱系统（Sequenom）对易感snp进行验证。最终得到了12个单核苷酸多态性位点均处于内含子和基因间区等非调控区。通过连锁分析和精细定位发现位于染色体17q11.2区域TAOK1 3'UTR非翻译区的rs602056位点与CTEPH易感性显著相关。我们随后利用报告基因细胞模型验证了其作用机制。此外，我们通过使用数据集GSE130391筛选出CTEPH与对照组之间的差异表达基因。发现免疫相关的差异表达基因SLC2A3和MAN2A1可能是CTEPH发病的重要基因。进一步从分子生物学水平探索CTEPH发病机制，我们发现hSA_CIRC_0002062和hSA_CIRC_0022342、microRNA-3184及miR-106b-5p可能参与CTEPH的发生发展。后续对CTEPH病理生理机制探究发现，肾素-血管紧张素系统通过ERK1/2途径调节CTEPH患者肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的迁移，这可能有助于从免疫学角度诊断和治疗CTEPH。本课题的完成进一步阐明了炎症基因及分子机制CTEPH发病中的作用，为CTEPH的防治和早期预警提供依据。