FUT8介导糖基化修饰对TGF-β致纤维化信号通路活化的作用

糖基化修饰是糖蛋白发挥功能不可缺少的重要环节，糖蛋白上糖链结构与功能的研究是当前蛋白质组学发展后新开拓的重要领域，在重大疾病的诊断标志物和新药靶标方面已显示出广阔的应用前景，但目前的肾间质纤维化研究尚未涉及此领域。基于申请者的前期研究结果，我们以TGF-β1致纤维化信号通路为研究对象，突破以往通过非选择性抑制TGF-β1本身来阻抑纤维化的方法，以TGF-β1致纤维化通路的起始关键受体-糖蛋白TGF-βRⅡ、ALK5为干预靶标，通过RNA干扰沉默特异催化其岩藻糖基化的转移酶Fut8的表达，阻断TGF-βRⅡ、ALK5翻译后糖基化修饰，探究该方法是否可以选择性抑制TGF-β1致纤维化通路的活化，在分子、细胞和动物整体水平上，深一层次地解析TGF-β1及其信号通路在肾间质纤维化中作用的新机理，为开拓以糖基化修饰为靶点治疗CKD这一新途径奠定实验基础。

糖基化修饰是糖蛋白发挥功能不可缺少的重要环节，糖蛋白上糖链结构与功能的研究是当前蛋白质组学发展后新开拓的重要领域，在重大疾病的诊断标志物和新药靶标方面已显示出广阔的应用前景，但目前的肾间质纤维化研究尚未涉及此领域。基于申请者的前期研究结果，本项目首次以致肾间质纤维化的关键信号传导通路TGF-β通路为研究对象，以TGF-β受体蛋白质合成后糖基化修饰和其功能为研究核心，突破以往通过非选择性抑制TGF-β1本身来阻抑纤维化的方法，以TGF-β1致纤维化通路的起始关键受体-糖蛋白TGF-βRⅡ、ALK5为干预靶标，通过RNA干扰沉默特异催化其岩藻糖基化的转移酶FUT8的表达，阻断TGF-βRⅡ、ALK5翻译后糖基化修饰，探究该方法是否可以选择性抑制TGF-β1致纤维化通路的活化。.首先，本研究发现TGF-β受体蛋白翻译后核心岩藻糖基化修饰在两者激活TGF-β/Smad2/3信号通路的生物学功能中起到了关键的作用。其次，发现抑制TGF-β受体核心岩藻糖基化修饰能够减轻肾小管损害及肾间质纤维化，同时TGF-β受体的核心岩藻糖基化修饰对其功能的影响不并依赖其蛋白的表达。本项目在分子、细胞和动物整体水平上，深一层次地解析TGF-β1及其信号通路在肾间质纤维化中作用的新机理，为开拓以糖基化修饰为靶点治疗CKD这一新途径奠定实验基础。.在本基金的资助下，我们提前并超额完成全部研究内容，发表SCI文章3篇，累积影响因子19.13分，代表论文发表在2013年7月肾脏病学权威国际期刊《国际肾脏病杂志》（Kidney International [IF：7.916]），并得到美国德克萨斯州大学病理系教授Manjeri A Venkatachalam及美国密西根大学医学部教授Joel M. Weinberg为本研究撰写的专栏述评。发表中文核心期刊收录文章5篇，国际肾脏病年会壁报3篇，国内肾脏病年会特邀报告2篇，壁报2篇，培养博士研究生3名，硕士研究生3名，获得专利1项。