抑郁症菌群定植对SPF小鼠行为的影响及其机制研究

Accumulating evidence from preclinical studies suggests that the gut microbiota can modulate brain activity and behaviour via the brain-gut-microbial axis, which may be an important environmental factor in the pathogenesis of depression. However, the specific mechanisms or pathways need further elucidation. What’s more, the role of gut microbiota in the efficacy of antidepressants is still unclear. Based on the results of our previous research, we have already investigated the alterations in the gut microbiota composition in patients with depression (Part 1, completed). Then, we aim to carry out fecal microbiota transplantation from depressed patients to Specific pathogen free (SPF) rat model and assessed if a depressive-like phenotype emerged in the treated animals. The role of hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, immune regulatory pathway, and 5-HT metabolic pathway will also be tested to find the correlation between gut microbiota and depression. Finally, through the intervention of antidepressant drugs, the effects of drugs on the behavior of mice with depressive bacterial flora were verified and the mechanism was analyzed.

研究表明，肠道菌群可以通过脑-肠-微生物轴影响人类的精神和行为，可能是抑郁症发病的重要环境因素，但具体机制或作用通路还有待进一步阐明。抗抑郁药是否通过影响肠道微生物结构来发挥作用，目前还缺乏研究。本研究依托“创新研究群体科学基金”的前期研究成果，通过对人体和试验动物肠道微生物的全基因组测序，获取微生物群落的结构，筛选优势菌群、个体间的差异，分析首发、未服药抑郁症患者肠道菌群的特点（第一部分，已完成），然后观察、对比分别定植抑郁症患者和正常人肠道菌群的无特定病原体小鼠（SPF小鼠）在情绪行为方面的差异，并测试、分析HPA轴、炎症通路、5-HT代谢通路在其中的作用。最后，通过抗抑郁药物干预，验证药物对携带抑郁症菌群小鼠行为的影响并分析其机制。

抑郁症是严重影响人类健康的重大精神疾病之一。抑郁的发病机制尚未完全清楚，其治疗效果不佳。本研究采集首发未服药的抑郁症患者肠道菌群并与正常人群进行对比分析。同时，采用前瞻性动物实验的方法，对比抑郁症和正常小鼠在行为学、肠道菌群和海马组织的差异，并研究药物氟西汀（Flu）和甲基莲心碱（Nef）对抑郁模型小鼠行为学、肠道菌群和海马组织的影响。结果发现，抑郁症患者与焦虑症患者相比，Otu2581和Otu10585水平显著降低，Sutterella丰度降低，Faecalibacterium水平升高。相对于正常人，抑郁症患者肠道菌群中Otu24167、Otu19140和Otu19751的水平显著降低，Otu2563显著增加。肠道菌群和抑郁症的症状表现和神经认知水平有关，包括Christensenellaceae_R7_group与HAMD因子评分（Limited to Hopeless）和总分呈负相关（P<0.05）；Bifidobacterium与 Stroop-CW中的正确响应数显著正相关，Blautia与Stroop-C中的正确响应数、即刻逻辑记忆，延迟逻辑记忆和以及WCST 的正确反应数显著正相关，与WCST的持续错误显著负相关。Nef和Flu均显着降低了抑郁小鼠在悬尾试验和强迫游泳试验中的不动时间，并增加了蔗糖偏好指数。此外，Nef 和 Flu均显著增加了小鼠的DA、5-HT和NE的水平，并减少了抑郁小鼠海马的病理损伤。最后，Illumina MiSeq测序显示，在接受Nef或Flu治疗的抑郁小鼠中，乳酸杆菌的相对丰度得以恢复，而且乳酸杆菌的相对丰度与海马中的DA、5-HT 和NE水平呈显著正相关。.本研究发现了抑郁症患者特征性的肠道菌群改变，且这种改变会影响抑郁症的严重程度和临床表型，对进一步明确抑郁症的病因和诊断提供了新的思路。同时，本研究发现治疗药物可以通过改善抑郁症模型小鼠的肠道菌群来起到治疗效果，为抑郁症的治疗提供了新的靶点。以上研究结果具有一定的转化价值。