皮肤来源间充质干细胞在炎症微环境中功能的改变及其治疗银屑病的机制研究

Psoriasis is a kind of immune disease mediated by T cells. In psoriasis, cross-talk between the immune cells and keratinocytes promotes the development of the disease, while the function of anti-inflammatory cells such as M2 macrophages, Treg cells and skin-derived mesenchymal stem cells are affected. At present, little is known about skin-derived mesenchymal stem cells (S-MSCs), and the role of S-MSCs in the development of psoriasis is not clear. Our preliminary results show that S-MSCs from inflammatory microenvironment owned stronger immunosuppressive ability, and the therapeutic effects of MSCs derived from skin inflammatory microenvironment were more potent for the treatment of psoriasiform mouse models. The aim of this study is to investigate the effects and the mechanisms of inflammatory microenvironment on S-MSCs, and to clarify the important inflammatory factors in inflammatory microenvironment and the key genes that influence the immunosuppressive ability of S-MSCs. At the same time, the project will also explore the optimization of S-MSCs in the treatment of psoriasis, to provide new ideas and theoretical basis for the new kind of stem cell therapy.

银屑病是一种T细胞介导的免疫性疾病。银屑病中，免疫细胞与角质形成细胞间的Cross-Talk促进病情发展，而抗炎细胞如M2型巨噬细胞，Treg细胞以及真皮部位的间充质干细胞的功能则受到影响。目前，对于皮肤来源的间充质干细胞（S-MSCs）的研究还不足，仍未能明确S-MSCs在银屑病发生发展过程中所扮演的角色。我们的前期研究结果显示炎症微环境下S-MSCs具有更强的免疫抑制能力，以及治疗IMQ诱导的类银屑病小鼠模型病情的作用。本项目旨在探究炎症微环境对S-MSCs功能的改变以及其治疗银屑病的机制，并明晰炎症微环境中起重要作用的炎症因子和影响S-MSCs免疫抑制能力的关键基因。同时，本项目还将探索皮肤来源的间充质干细胞治疗银屑病的优化方案，为新型干细胞疗法提供新思路和理论基础。

银屑病是一种T细胞介导的免疫疾病。免疫调节异常是银屑病的发病关键之一。此外，Th17细胞也在银屑病发生发展过程中发挥重要作用。新型的干细胞疗法为我们打开一扇全新的大门，利用干细胞所具有的免疫调节的潜能，有望能研究开发出副作用小、疗效好、见效快的治疗手段！我们的研究结果显示，炎症微环境会显著降低S-MSCs的抗凋亡能力，提升S-MSCs的细胞迁移能力和细胞增殖能力。更重要的是，炎症微环境下S-MSCs相较于正常环境下的S-MSCs具有更强的免疫抑制能力，且能更显著抑制银屑病的主要诱病病因Th17细胞的增殖。体内治疗实验结果显示炎症微环境下的S-MSCs具有更强的治疗效果。此外，体外实验结果显示多种银屑病中有着重要作用的炎症因子均能增强S-MSCs抑制Th17分化的能力，其中TNF-α对其影响最明显。通过single-cell seq和mRNA-seq分析，我们发现炎症微环境对S-MSCs的细胞分化命运产生了巨大的影响，炎症微环境下S-MSCs分化出一群免疫抑制能力显著增强的特异性亚群以及一群高表达促进血管生成的基因的特异性亚群。这揭示炎症微环境对S-MSCs分化命运的影响可能对于S-MSCs治疗银屑病起着十分关键的作用。本研究首次发现了炎症微环境下皮肤来源的间充质干细胞具有更强的免疫抑制能力，明确了炎症微环境S-MSCs的改变及关键作用的炎症因子。此外，本项目还对炎症微环境下 S-MSCs的分化命运进行了初步的研究，这可能揭示了S-MSCs在银屑病中所起的关键作用。更为难得的是，本项目探究炎症微环境对S-MSCs治疗银屑病效果的影响并分析其分子机制，从而为治疗银屑病提供新的思路，发现干细胞治疗银屑病的新靶点，以及为优化银屑病的干细胞疗法提供理论基础，同时深入探索银屑病发生发展过程，初步摸索了可用于银屑病早期诊治的新模式与干预策略。本项目研究成果在Immunity等期刊发表论文4篇。