逆转TLRs/MyD88途径介导的先天免疫功能亢进对非酒精性脂肪性肝炎的防治作用

近年来非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）的发病率不断增高并已成为我国主要肝病之一。国内外研究显示，先天免疫功能亢进参与NASH的发病，高脂饮食诱导的内源性脂质异常可能激活Toll样受体（toll-like receptors，TLRs），经TLRs/MyD88信号途径引起肝脏先天免疫功能亢进以及胰岛素抵抗，从而导致肝脏脂质代谢紊乱和肝脏炎症反应加剧。为此，本研究尝试在高脂饮食诱导NASH模型的基础上，观察TLRs及其下游基因表达的动态变化；并通过不同组分的脂肪酸刺激，拮抗剂和/或RNAi阻断，在细胞及整体水平实现TLRs/MyD88信号途径的激活或失活，以期揭示TLRs/MyD88途径介导的肝脏先天免疫紊乱在NASH发病中的作用及其确切机制，从而为NASH的防治提供新思路。

近年来非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）的发病率不断增高，已成为我国最主要的慢性肝病之一。本研究发现，以饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸为主的高脂饮食均可在小鼠肝内激活Toll 样受体（toll-like receptor，TLR），经TLR4/MyD88 信号途径引起肝脏先天免疫功能亢进，从而参与NASH的发生和肝纤维化形成。这一作用在体外实验中未见明显的剂量依赖性。但与不饱和脂肪酸为主的高脂饮食相比，以饱和脂肪酸为主的高脂饮食对TLR4/MyD88 信号途径的激活效应更强。下调TLR4/MyD88信号途径的活性，或敲减TLR4阻断该信号途径均可抑制炎性因子过量的免疫反应，在此基础上减轻高脂饮食诱导的小鼠NASH。上述发现提示，TLRs/MyD88 途径介导的肝脏先天免疫紊乱在NASH 发病中的具有重要意义。阻断TLRs/MyD88 信号传导可能成为NASH防治的全新途径和有效手段。