生物钟基因Per3调控小鼠衰老的机制研究

The circadian clock is essential for regulating the processes of aging. Recent studies identified that circadian clock gene Per3 is closely associated with aging. However, the mechanism of Per3 gene in regulating aging is still unknown. In our previous study, we found that Per3 knockout in mice altered all the components in SIRT3-SOD2/IDH2 pathway. Thus, we hypothesize that Per3 regulates the process of aging through SIRT3-SOD2/IDH2 pathway in mice. In this proposal, we will use Per3 knockout mice to investigate the role of Per3 on physiological indexes, circadian rhythms, and aging of diverse organs. Further, the project will explore the role of Per3 in regulating ultrastructural damage, especially mitochondria, and SIRT3-SOD2/IDH2 pathway. Moreover, we will use hepatic cells isolated from wild-type and Per3 knockout mice to investigate the actions of Per3 gene on the pathway of SIRT3-SOD2/IDH2. These findings will provide important data for clarifying the mechanism that Per3 regulates the processes of aging, and provide new ideas for further study on the role of circadian clock in aging, and improving the health of the elderly in future.

生物钟在机体衰老的调节中起着至关重要的作用。近年的研究表明，Per3基因与衰老有着密切的关联，但其对衰老的调节机制尚不明确。我们的前期工作发现Per3敲除造成了小鼠组织中SIRT3-SOD2/IDH2通路所有成份的变化。因此，我们推测Per3可能通过SIRT3-SOD2/IDH2通路调控小鼠的衰老。本项目将利用Per3敲除小鼠，在体内分析Per3对小鼠的生理指标及昼夜节律和器官衰老的作用，并阐明Per3对小鼠组织线粒体超微结构损伤及SIRT3-SOD2/IDH2通路的调节，进一步结合细胞水平Per3对SIRT3-SOD2/IDH2通路调控分析，综合阐明Per3对小鼠衰老的调控机制，为生物钟基因对衰老的调控作用及提高老龄人的身体健康研究提供参考。

生物钟在机体衰老的调节中起着至关重要的作用。近年的研究表明，Per3基因与衰老有着密切的关联，但其对衰老的调节机制尚不明确。本项目在小鼠整体水平分析Per3对衰老的作用，分析线粒体结构损伤和Per3与线粒体能量代谢之间的关联，分析Per3敲除对NAD+-SIRT3通路的影响，进一步分析Per3对细胞自噬和线粒体数量的作用，明确Per3敲除导致线粒体机能退化的原因。最后在细胞水平和分子水平阐明Per3基因对细胞衰老的调控是否需要NAD+-SIRT3通路介导及其对通路的调控机制。通过三年研究，我们阐明了Per3调控小鼠衰老相关指标的生理机制，深入发现Per3通过影响NAD+的含量调控SIRT3酶活性的分子机制，进一步影响线粒体的自噬和线粒体的数量以调控线粒体的能量产生机能。结合线粒体的氧化还原指标分析表明，Per3通过调控线粒体的氧化损伤和功能的退化等调控小鼠衰老的表型。Per3对线粒体退化等的作用研究是衰老调控的范畴，对中国人口老龄化这一大难题的解决有一定的借鉴意义。因此，从生物钟角度解析衰老的生物学问题，展开对衰老调节的相关研究将为提高老龄人的身体健康提供重要参考。生物钟可以调控生物体的生理和行为节律、免疫能力及内分泌等几乎所有的方面，昼夜节律紊乱可加速机体衰老发生的进程。所以，生物钟对衰老的作用极为重要，但目前生物钟系统组成的基因功能还没有完全被解析，与衰老关联的信号通路报道较少。因此，以生物钟基因的功能结合信号通路进行衰老调节的研究将为阐明生物钟在衰老过程的机制研究提供依据。