共载化疗药物/siRNA可降解介孔硅递送系统有序靶向逆转乳腺癌耐药性及机制研究

Breast cancer is the most common cancer in women in China. Some of the main causes of the failed chemotherapeutic treatment for breast cancer are the development of cancer multidrug resistance during the treatment and the side effects of the medication. Designed specifically against the cellular mechanisms of multidrug resistance of different breast tumor cells (Her2+, triple negative, etc.), in this project we combine the advantage of core-shell biodegradable mesoporous silica nanoparticles and the synergistical anticancer drugs/siRNA medication, and develop the long-circulating biodegradable mesoporous silica nanocomposite for the co-delivery of anticancer drugs and siRNA. The objective of this project is to realize the targeted and sequential delivery of the therapeutic agents to reverse the multidrug resistance of breast cancer cells at gene level, eventually stalling the tumor progression. Additionally, a systematical analysis of the biostability and tissue metabolism of the compositional nanostructure in vivo is also included in our research plan, followed by the thorough assessment of the interaction between the combinational delivery nanosystem and living cells/animals, and the mechanistic study of the multidrug resistance reversal of the breast cancer at molecular level. This project could lay solid theoretical and experimental foundations for the clinical implementation of similar nanopreparations.

乳腺癌发病率位居我国女性恶性肿瘤第一位，治疗过程产生的肿瘤细胞多药耐药性和副作用是导致化疗失败的主要原因之一。基于不同分型乳腺癌（HER2阳性、三阴性乳腺癌等）针对化疗药物产生的不同耐药机制，本项目结合双层可降解介孔硅纳米颗粒、药物化疗和siRNA基因治疗的优势，代表性的构筑出体内长循环的、共载化疗药物/siRNA的可降解介孔硅复合递送系统，实现靶向的、有序的、基因水平上逆转乳腺癌耐药性，抑制肿瘤细胞的生长。此外，项目还拟系统分析介孔硅复合递送系统的体内生物稳定性和组织代谢，评价复合递送系统与细胞、动物活体间的相互作用机理，从分子水平上探究协同逆转乳腺癌细胞耐药性的机理，为潜在的临床应用提供坚实的实践基础和理论依据。

乳腺癌发病率位居我国女性恶性肿瘤第一位，治疗过程产生的肿瘤细胞多药耐药性和副作用是导致化疗失败的主要原因之一。基于不同分型乳腺癌（HER2阳性、三阴性乳腺癌等）针对化疗药物产生的不同耐药机制，本项目结合双层可降解介孔硅纳米颗粒、中空介孔铁基普鲁士蓝纳米颗粒、药物化疗和siRNA基因治疗等优势，代表性的构筑出体内长循环的、共载化疗药物/siRNA的可降解介孔硅复合递送系统、还原响应性肿瘤靶向中空介孔硅纳米载药系统、共载细胞色素C(Cyt C)/阿霉素（DOX）的活性氧响应性介孔硅复合药物传输系统和还原响应性肿瘤靶向普鲁士蓝纳米载药系统等肿瘤响应性药物传输系统，实现靶向的、有序的、基因水平上逆转乳腺癌耐药性，抑制肿瘤细胞的生长。此外，项目还系统分析复合药物递送系统的体内生物稳定性和组织代谢，评价复合递送系统与细胞、动物活体间的相互作用机理，从分子水平上探究协同逆转肿瘤细胞耐药性的机理，为潜在的临床应用提供坚实的实践基础和理论依据。申请人在国家自然科学基金青年项目的资助下，成功构建出系列的、共载化疗药物、蛋白药物和siRNA的复合功能性介孔硅和中空介孔铁基普鲁士蓝药物传输系统，有效逆转了肿瘤细胞的低氧耐药性，提升了化疗效果并提出了肿瘤治疗的新策略。目前已在ACS Nano、Materials Horizons和Biomaterials等国际知名刊物发表10余篇国际权威SCI论文，申报发明专利2项，超额完成了项目的预定任务，培养博士研究生1名、硕士研究生3名，博士后1名。