3型天然淋巴样细胞对肠道黏膜疫苗免疫效应的影响及机制研究

Most infectious diseases are caused by invasion of pathogens through mucosal membranes. Thus, it is very important to develop effective mucosal vaccines. However, there are very few successful mucosal vaccines except the live attenuated oral polio vaccine. Recent studies have identified group 3 innate lymphoid cells (ILC3s) relatively enriched in mucosal areas. Despite of tiny population, they unexpectedly play essential roles in the mucosal homeostasis and host defense. However, it is not clear whether and how ILC3s play a role in the mucosal vaccination. Our preliminary data showed that compared with wild type mice, ILC3 deficient mice exhibited increased follicular T helper T cells and anti-Salmonella antibody responses after oral attenuated Salmonella vaccine. ILC3s also expressed inhibitory ligand PD-L1, thus we hypothesize that ILC3s may suppress the function of TFH through PD1-PD-L1 inhibitory pathway, then limit the antibody production post intestinal mucosal vaccination. This project will not only uncover the novel role of ILC3s in regulation of T and B cells response during oral vaccination, but also expand our knowledge in the development of effective mucosal vaccines.

绝大多数病原体都是由黏膜侵入机体的，因此发展有效的黏膜疫苗非常必要，但目前成功的黏膜疫苗非常少。3型天然淋巴样细胞（ILC3s）是新发现的一群数量极少却富集于黏膜并发挥重要作用的天然免疫细胞，但目前对于ILC3s在黏膜疫苗免疫过程中发挥的作用尚不清楚。前期实验证明与野生型小鼠相比，在口服减毒沙门氏菌疫苗后，ILC3s缺陷小鼠血清中抗沙门氏菌特异性抗体增加，其肠系膜淋巴结中滤泡辅助性T细胞(TFH)也增加。由于ILC3s表达抑制性配体PD-L1，因此我们假设在黏膜疫苗免疫过程中，ILC3s可以通过PD1-PDL1途径抑制PD1+ TFH的功能，继而调节B细胞抗体产生。本课题将通过动物模型和体外实验进一步研究ILC3s如何与抗原特异性TFH相互作用，并对生发中心及抗体产生发挥影响，这不仅对揭示生理情况下ILC3s是否抑制免疫反应、诱导免疫耐受有重要意义，而且将为发展更有效的黏膜疫苗提供新思路。

肠道稳态平衡与多种肠道内外疾病密切相关。绝大多数病原体都是由黏膜侵入机体的，因此肠道黏膜免疫缺陷会导致各种感染性疾病，而另一方面肠道黏膜免疫过强或紊乱会导致炎症性肠病或食物过敏等相关疾病。因此发展各种特异的激活性或耐受性黏膜疫苗非常必要，但目前成功的黏膜疫苗非常少。3型天然淋巴样细胞（ILC3）是新发现的一群数量极少却富集于黏膜并发挥重要作用的天然免疫细胞，但之前对于ILC3在黏膜疫苗免疫过程中发挥的作用尚不清楚，本项目主要对ILC3在获得性黏膜免疫应答方面的作用与机制进行了研究。研究发现在肠道黏膜疫苗免疫后，肠道ILC3缺陷小鼠中相关抗体反应显著增强，相对应的其肠系膜淋巴结中生发中心、生发中心B细胞以及滤泡辅助性T细胞(TFH)显著增加,证明ILC3可以抑制肠道黏膜的获得性免疫反应。进一步研究发现肠系膜淋巴结中的而非是肠道黏膜组织中的ILC3对于调控肠道获得性免疫应答具有重要作用。机制研究发现肠系膜淋巴结ILC3上高表达抑制性分子PD-L1，ILC3可以通过抑制性分子PD-L1抑制PD1+ TFH，进而抑制生发中心B细胞的反应，抑制获得应免疫应答抗体的产生。本课题一方面揭示了生理与免疫条件下ILC3对与肠道获得性免疫的调控作用，提示ILC3对于维持肠道稳态诱导免疫耐受的具有重要意义，另一方面也提示靶向ILC3或其相关通路可能能够发展更为有效的黏膜相关疫苗。