RDN对慢性间歇性缺氧条件下心肌重构和心功能影响的机制研究

The morbidity of obstructive sleep apnea (OSA) is fairly high in general population. OSA, accompanied by over-activation of sympathetic nervous system (SNS), plays an important role in the development of cardiac remodeling and heart failure. Our previous studies found that renal denervation (RDN) attenuated myocardial fibrosis and improved cardiac function in rats with transverse aortic constriction (TAC) induced cardiomyopathy. The role of RDN in OSA-induced cardiac remodeling and dysfunction remains unclear. Nrf2 transcription factor regulates antioxidant genes containing antioxidant response element in their promoters, and thus Nrf2 pathway has a pivotal role in protecting oxidative stress induced cardiac injury. Hence, we assume that RDN can attenuate the development of cardiac remodeling and HF via regulating SNS and Nrf2 pathway. We will use mice exposed to chronic intermittent hypoxia (CIH) to mimic the hypoxia/reoxygenation events in OSA. We will detect the impact of RDN on cardiac remodeling and function, myocardial fibrosis and oxidative stress, inflammation and endothelial function in mice with CIH. We will measure the protein and gene expressions of Nrf2 as well as its downstream factors. In order to further determine whether these effects of RDN are related to Nrf2 pathway, we will apply Nrf2 activator and Nrf2 knock-out mice. Besides, we will combine models of TAC and CIH to further confirm whether RDN is still effective in the presence of HF. Our study will provide a rationale and new strategy for the primary and secondary prevention of HF in those with OSA.

睡眠呼吸暂停(OSA)常伴有交感神经系统（SNS）过度激活，可促进心肌重构及心力衰竭的发生发展。我们前期研究发现肾去神经术（RDN）可有效改善TAC大鼠心肌纤维化和心功能。但RDN对OSA所致心脏损伤的影响及机制还不清楚。Nrf2可启动多种抗氧化蛋白表达,对抗氧化应激导致的心脏损伤和功能下降。由此我们推测RDN可通过调节SNS及Nrf2通路，延缓OSA状态下心肌重构和心力衰竭的发生发展。我们利用小鼠CIH模型模拟OSA的低氧复氧特征，观察RDN对CIH后SNS活性、心肌重构、心功能、氧化应激、炎症以及内皮功能的影响。检测心肌Nrf2及其下游因子的蛋白和基因表达水平；进一步通过Nrf2诱导剂及敲除Nrf2基因，分析RDN是否通过调节Nrf2通路发挥作用。并通过TAC联合CIH造模，进一步验证在已发生心衰时，RDN是否仍能发挥其作用。为临床OSA患者心衰一级和二级预防提供了新思路和理论基础。

睡眠呼吸暂停（OSA）的发病率高，显著增加心血管疾病风险，与心肌重构及心力衰竭关系密切。现有的睡眠呼吸暂停治疗手段对于心血管结局的影响仍有争议。OSA 患者伴有交感活性增强。OSA常伴有交感神经系统过度激活，可促进心肌重构及心力衰竭的发生发展。肾去交感神经（RDN）可以抑制交感神经过度激活，延缓压力超负荷状态下心肌重构和心力衰竭的发生发展。RDN 对 OSA 所致心肌重构和功能受损的影响及其机制还不明确。Nrf2可启动多种抗氧化蛋白表达,对抗氧化应激导致的心脏损伤和功能下降。我们采用了间歇性低氧（CIH）模型观察RDN对CIH模型动物心肌重构和心功能影响及机制研究。.本课题主要分为两部分，第一部分研究 RDN 对于单纯 CIH 状态下心肌重构和心功能的影响及其机制。第二部分探讨在心衰同时合并 CIH 时，RDN 的作用及其机制。在本课题实施过程中，我们发现CIH暴露后的大鼠出现了心肌重构、炎症反应、氧化应激损伤、心肌纤维化、交感活性增加以及血压升高等，RDN治疗可改善上述影响。同时，RDN对 Nrf2 表达及下游蛋白表达均有上调作用。我们还发现CIH 可进一步恶化已出现心衰小鼠的心肌重构和心功能下降，包括增加氧化应激损伤、炎症反应、铁死亡和死亡率，而RDN治疗可通过调节Nrf2通路而显著延缓这一过程。为临床上睡眠呼吸暂停群体的心力衰竭一级预防和二级预防提供了治疗新思路和理论支持。不仅如此，在我们课题研究阶段，还发现了肠道菌群改变伴随着CIH暴露大鼠，而RDN治疗肠道菌群趋于向正常对照组演变，提示RDN治疗具有调节肠道菌群的作用，意味着自主神经调节和肠道菌群之间可能存在交互作用，可能通过抗生素、益生菌补充或粪便菌群移植的手段改变CIH或OSA患者的心血管疾病风险。