慢性应激、糖皮质激素和睾丸间质细胞衰老

睾丸间质细胞（LC）合成和分泌的睾酮是调节雄性生理功能最重要的激素。糖皮质激素能抑制LC合成睾酮。11β羟类固醇脱氢酶通过灭活糖皮质激素缓解其对LC合成睾酮所行使的抑制作用。慢性应激能使体内糖皮质激素长期处于较高水平。过高的糖皮质激素水平会加速啮齿类动物的海马衰老。我们以往的研究(Endocrinology,1996,2002)首次发现，LC对高糖皮质激素水平也非常敏感。故推测: 慢性应激引起的高糖皮质激素水平也可导致睾丸衰老。申请人基于课题组多年来在国际上报道有关糖皮质激素调控大鼠LC合成睾酮机制研究的基础,提出以慢性应激大鼠为动物模型，评价由应激引起的高糖皮质激素水平能否导致大鼠LC衰老及其机制。本项目采用与以往不同的研究睾酮合成调控的新思路，研究结果能直接、客观地反映应激状态下机体生理功能改变。其不仅在学术上具有一定意义，对探索环境与人类生殖健康关系更有着直接指导作用。

本研究探讨慢性应激致大鼠糖皮质激素水平升高，睾酮降低。高糖皮质激素水平导致大鼠LC衰老发生机制的研究。本研究基本完成预期目标，相关内容正在投稿文章，意向为<Reprod Biol Endocrinol>或<BMC Cell Biology>。研究也使课题组对慢性应激致大鼠LC衰老及雄性或男性不育有深入了解，并已进一步开展工作。培养青年技术人员1名和硕士研究生1名。主要原创发现：1）成功建立了可靠的6个月龄的BN成年雄性大鼠慢性应激模型。这一动物模型经多次重复，与我们之前建立的动物模型一致，为后续实验奠定了坚实的基础；2）发现慢性应激大鼠LC内活性氧累积，还原型与氧化型谷胱甘肽比例失调，可能是其对细胞造成损伤引起衰老；3）慢性应激导致Leydig细胞衰老，引起睾酮合成下降，不是由于Leydig细胞数目减少，而是因单个细胞合成睾酮能力的下降有关；4）慢性应激大鼠Leydig细胞中DNA损伤严重；5）慢性应激大鼠的LC与对照组的LC中rno-miR-31a-5p、rno-miR-192-5p和rno-miR-191a-3p表达差异明显。其中rno-miR-31a-5p和rno-miR-191a-3p在慢性应激的大鼠LC中明显上调，而rno-miR-192-5p明显下调，表明它们在慢性应激导致LC衰老过程中发挥着重要作用。项目还探索了氧化应激致其他组织损伤及防御机理研究及生殖内分泌相关问题的研究。. 本研究的意义在于项目首次阐明了慢性应激加速大鼠LC衰老，并进一步证实了其衰老可能存在的主要机制，并为其深入研究建立了新途径。