Pd催化“一锅”法不对称合成手性螺环四氢吲嗪类化合物的研究

Chiral indolizidine has emerged as an important structure motif in the natural alkaloids and bioactive molecules. Developing efficient and asymmetric synthetic methodologies for highly stereoselective construction of chiral spirocyclic indolizidines with novel structures is still challenging. Based on our previous studies, we found that a series of racemic spirocyclic tetrahydroindolizidine-oxindoles could be smoothly obtained in up to 86% yield via palladium catalyzed “one pot” cascade nucleophilic substitution/oxidative coupling reaction of 3-pyrrolyl-oxindoles with 1-bromo-2-(bromomethyl)benzenes, which revealed that not only 3-pyrrolyl-oxindoles was high activity of nucleophilic, but also C2 position of pyrrolyl ring could be used as the active site in the C-H functional reaction. In this project, the key point is stressed on the palladium catalyzed asymmetric “one pot” cascade allylation/oxidative cyclization reaction between 3-pyrrolyl oxindoles/dihydropyrrolidones, 5-pyrrolyl-pyrazolones/isoxazolones and allyl carboxylate esters for highly stereoselective construction of chiral spirocyclic tetrahydroindolizidine-oxidoles/dihydropyrrolidones and tetrahydroindolizidine- pyrazolones/isoxazolones with new structures, as well as to further explore the reaction mechanism, which will establish the foundation for new cascade reactions design and the synthesis of other chiral spirocyclic compounds.

手性吲嗪是构成天然生物碱与药物活性分子的重要结构单元。如何采用高效的不对称合成方法学，实现新结构手性螺环吲嗪类化合物的高立体选择性合成，仍具有一定的挑战性。基于前期研究，我们发现Pd能够催化3-吡咯氧化吲哚与2-溴苄溴的亲核取代/氧化偶联“一锅”串联反应，以高达86%的收率获得一系列消旋的螺[四氢吲嗪-氧化吲哚]类化合物，研究表明此类底物不仅具有较高的亲核活性，吡咯环的C2位也可以作为C-H活化反应的位点。因此，本项目将重点研究Pd催化3-吡咯氧化吲哚/二氢吡咯酮、5-吡咯吡唑啉酮/异噁唑酮与烯丙基羧酸酯的不对称烯丙基化/氧化环化“一锅”串联反应，高立体选择性构建新结构的手性螺[四氢吲嗪-氧化吲哚/二氢吡咯-2-酮]与螺[四氢吲嗪-吡唑啉酮/异噁唑酮]类化合物，并进一步探索此类底物参与的金属催化的串联反应的相关规律，为设计新的串联反应与其他新结构的手性螺环化合物的合成建立基础。

本项目研究以合成结构多样化的以螺环吲嗪-氧化吲哚为代表的螺环氧化吲哚类化合物为导向，通过设计与合成含吡咯或吲哚等特征结构单元的双活性位点底物，并进一步构建其参与的串联反应体系，实现新结构螺环类分子的高效合成。主体内容包括以下三个方面：.（1）3-吡咯/吲哚氧化吲哚与2-溴甲基芳基溴化物的串联反应研究：设计与合成了两类具有双活性位点的3-吡咯/吲哚氧化吲哚底物，建立了钯催化的最优的C-H键活化串联反应体系，合成了系列新结构的螺环吲嗪-氧化吲哚与螺环苯并咔唑-氧化吲哚类化合物(46个，高达92%产率)。.（2）3-氨基氧化吲哚参与的串联反应研究：设计与合成了具有双活性位点的3-氨基氧化吲哚底物，分别考察了过渡金属酮、钯以及有机手功能硫脲催化的串联反应，合成获得了螺环二氢吲哚/吡咯氧化吲哚与手性高烯丙基胺-氧化吲哚三类化合物(90个，高达98%产率、>99:1 dr、>99% ee)。.（3）拓展研究了靛红-MBH碳酸酯参与的不对称串联反应：设计与合成了可在路易斯碱催化下原位产生双活性位点的靛红-MBH碳酸酯底物，分别考察了手性胺催化的其与3-芳烯基氧化吲哚/β,γ-不饱和-α-羰基酸酯的不对称(3+2)环加成反应，高立体选择性合成了两类含毗邻三碳手性中心的螺环氧化吲哚化合物(41个，高达91%产率、>99:1 dr、>99% ee)。.本项目研究有效丰富了螺环氧化吲哚分子结构的多样性，为新药研发提供了重要物质基础，并总结得出以下关键点：（1）证实了3-吡咯氧化吲哚、3-吲哚氧化吲哚、3-氨基氧化吲哚等底物的双反应活性。（2）首次发现3-吡咯/吲哚氧化吲哚底物中羰基对金属催化的C-H键活化过程的协助导向作用。（3）发现了2-亚甲基丙二醇单酯作为烯丙基化试剂的合成新功能，为后续开展相关系统性研究奠定了基础。