成年后敲除核心生物钟基因bmal1对小鼠在昼夜紊乱环境中的适应性的影响

It has long been known that the circadian disruption is harmful to health, but there is no effective treatment till now. Since the disorder is caused by desynchronization between internal clock and external clock, we speculate that temporarily blocking the operation of internal clock may be a simple and effective way to solve this health problem. Previously, we reported that adult-life bmal1 knockout mice has normal lifespan under regular light/dark condition, although these mice completely lost circadian rhythms at both behavior and molecular levels. We then used the same strain for preliminary experiments and found that bmal1 deficient mice have a better performance in behavior upon treatment of abnormal light/dark schedules. Besides, these mice didn’t show circadian disruption induced insulin resistance that was observed in control mice. In order to further verify our hypothesis, we will continue to investigate the effect of the loss of circadian rhythm on the health of disrupted light/dark cycle challenged mice from multiple aspects, including behavior, aging, and resistance to sepsis. We hope to provide important theoretical basis for the treatment of circadian disorders.

人们早就知道生物钟紊乱有损健康，但始终没有有效的治疗手段。由于时钟紊乱是体内体外两个时钟不同步引起的，因此我们推测暂时阻断体内时钟的运行或许是解决这一悬而未决的健康问题的即简单又行之有效的手段之一。我们先前利用成年后敲除核心时钟基因bmal1的小鼠进行研究，发现尽管这些小鼠的生物钟节律在行为学，生理学，以及基因水平都已经消失，但寿命与正常对照组相比没有明显差别。随后，我们在预实验中利用同样的小鼠，给予非正常光照的处理，初步发现时钟缺失的小鼠在行为学的表现优于对照组小鼠，而且这些小鼠并没有像对照组小鼠那样出现时钟紊乱诱发的胰岛素抵抗。为了进一步验证我们的假说，我们将继续利用可诱导的bmal1敲除小鼠，从行为、抗病能力以及衰老等多个角度考察昼夜节律缺失对处于时钟紊乱环境中的动物的健康的影响，为改变长久以来时钟紊乱无药可医的局面提供极其重要的理论依据。

现代社会，越来越多的人频繁受到生物钟紊乱的影响，进而损害机体健康。然而，长久以来一直没有被广泛接受的防治昼夜节律紊乱的方法。由于生物钟紊乱通常是内在节律与外界环境两个时钟不同步引起的，因此我们推测暂时阻断体内时钟的运行或许可以避免内外时钟不同步的问题，进而达到缓解生物钟紊乱的目的。为此，我们首先利用成年后敲除核心时钟基因bmal1的小鼠（KO），在正常昼夜环境下进行研究，证实了从某种意义上来说生物钟节律可能并非不可或缺。随后，在本课题中，我们继续利用同样的KO小鼠及野生型小鼠，施以昼夜紊乱处理，从行为和抗病能力的角度，在生理、细胞、分子等多水平进行研究，发现：①KO小鼠对各类时钟紊乱环境的应对能力显著优于对照组小鼠；②在疾病角度，刀豆蛋白A（ConA）诱导的肝损伤疾病模型中，ConA处理时间点的不同显著影响疾病的严重程度，但是全身或巨噬细胞缺失bmal1能够消除这一时间效应，且KO小鼠的肝损伤程度显著减轻，转录因子JunB可能介导了bmal1的这些效应。这些结果提示去除bmal1这一核心生物钟基因或内在节律可能有助于小鼠应对生物钟紊乱，为药物干预的可行性提供了理论依据。③从非药物干预的角度出发，通过改变小鼠摄食时间来了解对调整时差的影响，证实了在特定时间段进食具有缓解生物钟紊乱的可行性；另外，行为学研究还发现，频繁多次的同向时差有助于提高机体对时差的适应性，以及不同种系小鼠对昼夜周期适应范围存在巨大差异等。这些结果，为开发缓解生物钟紊乱的药物、制定生物钟紊乱防治策略提供了新见解、新思路。