蛋白酶体抑制剂降解AML1-ETO9a/AML1-ETO癌蛋白及对转录调控作用的研究

我们在研究冬凌草甲素降解AML-ETO（AE）融合蛋白的机制时，发现蛋白酶体抑制剂也可诱导t(8;21)白血病细胞凋亡，其IC50仅为3 nM，且可在核基质而非核浆降解AE，提示蛋白酶体抑制剂可能是t(8;21)白血病新的靶向治疗药物，但其机制及对AML1-ETO9a（AE9a）的作用还不清楚。我们拟通过免疫共沉淀结合质谱分析等方法，找出在核浆、核基质与AE/AE9a结合的蛋白有何差别，蛋白降解的机制在核浆、核基质有何不同；野生型AML1、ETO是否受影响；AE、AE9a是否与去乙酰化酶SIRT1、核基质蛋白TLE1/4结合并影响靶基因的转录，蛋白酶体抑制剂对此有何影响；蛋白酶体抑制剂对t(8;21)白血病小鼠模型是否有治疗作用。上述研究将进一步揭示AE/AE9a的功能及t(8;21)白血病的发病机制，了解蛋白酶体抑制剂的化学生物学效应，并为t(8;21)白血病患者提供新的治疗选择。