OIF在应激过程中作为新的保护性负反馈旁路的功能研究

过强的应激对机体不利，维持机体应激反应平衡的经典负反馈通路为HPA轴自身激素的负反馈，但是否存在其他新的负反馈旁路国内外尚无报道。申请者前期研究发现：骨生成诱导因子OIF在肾上腺皮质表达上调，小鼠应激状态下或腹腔注射ACTH可抑制OIF在肾上腺的表达，小鼠腹腔注射OIF蛋白可促进外周血糖皮质激素的分泌。据此推测OIF可能作为新的保护性负反馈旁路参与维持应激状态下糖皮质激素水平的平衡，补充OIF可能减轻应激对机体的损伤，对急性危重疾病有潜在的治疗作用。因此，本课题拟建立急性肺损伤动物模型，检测其肾上腺皮质及血清中OIF表达的水平，研究补充外源性OIF蛋白对急性肺损伤的治疗价值。同时拟对ACTH抑制OIF表达的信号通路进行初步研究。预期结果将为应激负反馈保护机制提供新的理论模式，并为临床急危重病的抢救提供新的思路。

本项目在申报时拟研究OIF 是否作为一新的负反馈旁路在急性肺损伤应激反应中发挥保护作用， 并探讨ACTH调控OIF表达的细胞内的信号通路，预期结果拟在国内外 SCI论文收录杂志上发表论文1~3篇。在课题组成员的共同努力下，我们率先发现OIF在肾上腺组织表达，且主要表达在肾上腺皮质，低血糖和应激状态下，肾上腺组织表达的OIF明显下降，且应激状态下，肾上腺OIF表达的下降可能是通过分泌大量的ACTH导致的。进一步研究发现，ACTH对OIF的调控不是通过其调节肾上腺类固醇激素合成的经典信号途径PKA-cAMP途径来介导，而是通过Erk信号途径来实现的。同时发现将小鼠OIF基因敲除掉之后，小鼠皮质醇分泌的昼夜节律发生改变，OIF敲除的小鼠对外界应激反应明显高于同窝野生型小鼠，KO小鼠与WT小鼠相比，对地塞米松抑制反应更敏感。以上结果均提示肾上腺表达的OIF可能在维持机体对外界刺激的应激反应不致反应过度中发挥重要的作用。在该基金的部分资助下，目前总计已接受发表标注基金的SCI收录论文6篇。