围产期双酚S暴露致胰岛β细胞损伤的IGF2/H19表观遗传学机制研究

Due to the strong thermal stability, Bisphenol S (BPS) once considered as a safe substitute of Bisphenol A (BPA) and has been widely applied in the plastic products including baby bottles. However, it’s still widely detectable in human samples, which has drawn much attention. Previously, we found that prenatal BPA exposure could induce significant impairment of pancreatic β-cells and glucose intolerance. As BPS has quite similar structure and estrogen effect with BPA, and our preliminary experiments showed that BPS exposure could reduce the insulin secretion, which suggests the adverse effect of BPS on pancreatic β-cells. To further study the effect of BPS exposure on the pancreatic β-cells during prenatal period, we propose to study the glucose homeostasis, pancreatic β-cell structure and functions in the offspring of a mouse model that prenatally exposed to BPS. For the potential epigenetic regulations, i.e. DNA methylation and histone modification, we plan to explore the possible mechanisms of BPS-induced dysfunction of pancreatic β-cells. The findings of the project could uncover the potential epigenetic mechanisms of prenatal BPS exposure on the glucose homeostasis, and provide scientific basis for the health risk assessment and rational prevention of new environmental endocrine disruptors.

双酚S（Bisphenol S, BPS）因较强的热稳定性而被认为是一种“安全”的双酚A（Bisphenol A, BPA）替代品，已取代BPA应用于婴儿奶瓶等塑料制品中，但其在人群样本中仍广泛检出，因此引发大量关注。项目组前期发现围产期BPA暴露能诱发胰岛β细胞受损和机体糖耐量异常。鉴于BPS有与BPA极相似的结构和雌激素效应，且我们初步的β细胞实验发现BPS暴露减少胰岛素分泌，提示BPS的损伤效应可能存在。为深入探讨BPS在围产期暴露对胰岛β细胞的影响，本项目拟通过建立小鼠围产期BPS暴露模型，研究对子代机体血糖稳态和胰岛β细胞结构、功能的影响，结合对印记基因IGF2/H19 DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传学的深入研究，探索BPS对胰岛β细胞影响的可能机制。本项目成果将明确围产期BPS暴露影响血糖稳态的内在表观遗传学机制，为新型环境内分泌干扰物的健康风险评价及合理预防提供科学依据。

双酚S（BPS）是一种广泛分布和暴露的环境内分泌干扰物，近年来BPS对代谢型疾病和表观遗传修饰的作用已经成为环境健康研究中的热点。本研究使用40μg/kg/day的BPS进行围产期暴露，探索了其致葡萄糖代谢紊乱和胰岛损伤的多代遗传效应，并探讨这种多代遗传效应可能的表观遗传机制，以及如何预防、干预这种由BPS导致的健康损伤。.发育关键期BPS暴露能改变成年期胰岛印记基因Igf2/H19的DNA甲基化模式，并与胰岛功能受损和糖耐量异常有关，而这些现象可以被发育关键期母体叶酸干预所修正。同时F0代怀孕期和哺乳期BPS暴露还可以导致更下一代即F2代的胰岛功能受损和糖耐量异常，并伴随着Igf2/H19的DNA甲基化模式异常，而这种表观遗传修饰的跨代遗传现象可能是通过F1代精子携带表观遗传信息来传递的。.在人群角度探索雌激素等性激素和固醇类激素对2型糖尿病的作用，发现高浓度的血清黄体酮与FPG、HbA1c以及胰岛素抵抗水平的升高相关；男性血清睾酮水平的升高与IFG和T2DM患病风险降低相关；血清F/E（皮质醇与可的松的比值）水平与女性T2DM呈负相关；血清醛固酮和11-脱氧皮质酮水平的升高与糖尿病前期和2型糖尿病患病风险增加相关。.围产期双酚S暴露能引起子代血糖紊乱、胰岛β细胞结构改变和功能受损，而叶酸干预能改善这种异常现象，为糖代谢的异常的防控提供参考依据。明确了双酚S通过改变DNA甲基化状态，调节胰岛β细胞印记基因IGF2/H19的表达从而影响胰岛β细胞结构和功能。阐明了BPS暴露的隔代遗传效应，为新型环境内分泌干扰物的健康风险评价及合理预防提供科学依据。同时明确了雌激素等性激素和固醇类激素在人群中对2型糖尿病的作用，为2型糖尿病的病因探索和预防干预提供依据。