从黄芪干预肾纤维化的分子机制探讨"久病入络"的理论基础

肾为络脉聚集之所，"久病入络"是肾脏病发展的中心环节之一。本研究应用"久病入络"理论探讨急性肾损伤(AKI)后肾纤维化的中医机制，揭示气络受损、气虚阻络是该病发病基础，络息成积是疾病进展的病理环节，益气通络为治疗法则。AKI为肾脏常见病，最近研究表明大多数AKI不能痊愈，肾纤维化发病率高，是导致肾脏功能衰败的重要原因。本研究拟利用急性肾损伤后肾纤维化动物模型、人类肾小管上皮细胞，从分子水平、组织水平和动物体内实验，观察肾脏慢性纤维化过程与肾损伤因子-1(KIM-1)过渡表达的相关性，进一步探讨细胞因子、受体信号传导系统，从而阐明"久病入络"理论的分子生物学机理，明确气虚阻络、气络受损导致肾脏慢性纤维化的病因，最终将导致络息成积。本研究以KIM-1为切入点，旨在研究对急性肾损伤状态下慢性纤维化过程的影响，以及与致纤维化因子的关系，为进一步发掘黄芪甲甙"益气通络"防治肾纤维化的临床应用提供线索

急性肾损伤（AKI）是临床常见病，发病率高、预后差，极易发生肾纤维化，病情迁延不愈。肾为络脉聚集之所，“久病入络”，络息成积，最终导致肾纤维化。本研究旨在研究“久病入络”理论的病理生理基础，为进一步发掘黄芪甲甙“益气通络”防治肾纤维化的临床应用提供线索。. 本研究通过体内和体外研究探探讨AKI后肾纤维化模型中MAPK信号通路磷酸化水平，明确了MAPK信号通路在急性肾损伤后肾纤维化中起重要作用，MAPK信号通路是中医“久病入络”的分子生物学机理之一，黄芪的有效成分黄芪甲苷（AS-IV）通过抑制JNK和p38 MAPK信号通路发挥“益气通路”抗纤维化作用。同时临床研究发现，尿液KIM-1（尿肾损伤分子-1）、L-FABP（肝型脂肪酸结合蛋白）和NGAL（中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白）能够早期诊断急性肾损伤并预测远期肾功能进展。本研究发现KIM-1在肾纤维化过程中起重要作用，因此后续研究将以KIM-1为着眼点，进一步探讨黄芪改善肾纤维化的新靶点，为临床应用提供线索。