CAPON在脑缺血中的作用及其分子机制研究

Although cerebral ischemia is one of the diseases which have the highest mutilation and fatality rate in the world, there has not an effective therapeutic method. So, it's important to look for new target. The polypeptide coming from the C-extremity of CAPON can block the NMDA receptor/ PSD-95/ nNOS signal pathway by inhibiting the binding of nNOS to PSD-95. The overactivation of nNOS by this signal pathway is an important reason for neuron death after cerebral ischemia. According to these results, we conclude that CAPON may play an important role in cerebral ischemia. Up to now, there isn't any report about the effect of CAPON on cerebral ischemia. With CAPON as the starting point, by means of multicolor BiFC, virus infection and so on, we will study the effect of CAPON on cerebral ischemia and its mechanism and determine if CAPON is a new target in the treatment of cerebral ischemia.

脑缺血是当今世界致残、致死率最高的疾病之一，目前仍缺乏有效的治疗手段。因此，寻找新的抗脑缺血靶点至关重要。神经元型一氧化氮合酶羧基末端PDZ配体（CAPON）的C-末端多肽可通过抑制PSD-95与神经元型一氧化氮合酶（nNOS）的结合来阻断NMDA受体/ PSD-95/ nNOS信号通路，而该信号通路诱导的nNOS过度激活是脑缺血诱发神经元死亡的重要原因。由此我们推测,CAPON可能对脑缺血具有重要的调控作用。迄今，还没有关于CAPON对脑缺血作用的相关报道。本课题着眼于CAPON，通过multicolor BiFC、病毒感染等方法，研究CAPON在脑缺血中的作用及其分子机制，并判断CAPON能否成为一个新的抗脑缺血靶点。

脑缺血是当今世界致残、致死率最高的疾病之一，目前仍缺乏有效的治疗手段。因此，寻找新的抗脑缺血靶点至关重要。脑缺血后，NMDA受体/PSD-95/nNOS通路的过度激活是导致脑缺血损伤的重要原因，抑制该通路可有效对抗脑缺血损伤。神经元型一氧化氮合酶羧基末端PDZ配体（CAPON）是体内nNOS的特异性配体，在调节nNOS的信号转导方面起重要作用。Dexras1则通过CAPON的中介作用与nNOS结合在一起组成nNOS/CAPON/Dexras1复合物。本课题的目的是研究CAPON和Dexras1在脑缺血中的作用及其分子机制。本课题的主要任务有：明确CAPON对脑缺血的调控作用；明确CAPON与NMDA受体/PSD-95/nNOS三联复合体的定位关系，以阐明CAPON调控脑缺血损伤的分子机制；明确nNOS下游信号蛋白Dexras1在脑缺血中所起的作用。结果表明：CAPON和Dexras1参与了脑缺血损伤，基于CAPON和Dexras1构建的多肽（Tat-CAPON13C、Tat-GDPV、Tat-HA-CAPON145N和Tat-HA-Dexras1235-280），具有不同程度的抗脑缺血作用；CAPON不能解偶联PSD-95和nNOS，CAPON是nNOS的下游促死亡信号分子，通过转导nNOS信号，引起神经元死亡。综上述，CAPON是一个有希望的抗脑缺血新靶点。但与PSD-95/nNOS解偶联剂相比较，由于基于CAPON构建的抗脑缺血药物只阻断了部分nNOS促死亡信号，因此，其有效性可能低于PSD-95/nNOS解偶联剂。