纳米药物载体对哺乳动物胚胎期中枢神经系统发育的影响与生物安全性研究

纳米科学技术的迅猛发展，使人造纳米材料的研究与开发在生物医药领域占据日益重要的地位。其中，功能性药物载体纳米材料由于其良好的应用前景而备受关注，相应地，其毒性反应研究和生物安全性评价则尤为重要。纳米材料应用于人体所产生的健康影响，除了涉及应用者本身，也关系到子代，特别是孕期母体暴露于纳米材料对胎儿发育的影响。因此，本课题选择几种重要的纳米结构药物载体，建立不同途径与方式的小鼠孕期纳米材料暴露模型，着重研究孕期纳米材料暴露对小鼠胚胎脑发育的影响，包括脑分区模式的形成以及脑皮层神经前体细胞的分化、迁移过程,同时检测孕期暴露后，纳米材料在母体和胎儿体内的分布与聚集。探索纳米结构材料的特性和作用途径对胚胎发育安全性的影响及其潜在机制。同时，为建立纳米材料的胚胎发育安全性评价体系以及纳米药物载体的研发与改进提供理论与实验基础。

功能性药物载体纳米材料，由于在生物医药领域良好的应用前景而备受关注，相应的其毒性反应研究和生物安全性评价则尤为重要。纳米材料应用于人体所产生的健康影响，除了涉及应用者本身，也关系到子代，特别是孕期母体暴露于纳米材料对胎儿发育的影响。因此，本课题选择具有药物载体应用潜力的几种金纳米颗粒，通过孕鼠尾静脉注射建立小鼠孕期纳米材料暴露模型，着重研究在孕期纳米颗粒暴露于母体循环后，通透胎盘屏障在母体胎儿之间的转运以及内、外影响因素作用下，GNPs孕期暴露对母体妊娠、胚胎发育和子代生长的影响。.通过系列的研究，我们确定了小鼠胚胎发育11.5天(E11.5)是一个重要的时间窗口，它和胎盘血液供应建立相关，决定了GNPs能否可以“自由”穿越母鼠胎盘屏障，聚乙二醇(PEG)修饰可以显著提高GNPs在子宫和胚胎组织的富集，而胎盘对GNPs的屏蔽能力则与颗粒的表面修饰无关。胎盘成熟度和纳米颗粒的表面修饰等内外因素共同决定了GNPs的母胎转运。但是在孕期不同时段母鼠暴露于金纳米颗粒不影响胎儿的宫内生长、仔鼠出生率和子代生长和发育。 此外，纳米颗粒在母体的分布代谢是评价器孕期安全性的前提和基础。我们研究确定了不同尺度的GNPs在孕鼠体内主要脏器的分布谱及其与怀孕状态的关系；发现纳米颗粒尺度是决定GNPs的体内代谢途径以及能否通过胎盘的重要因素。不同尺度的金纳米颗粒在孕期暴露不会引起孕鼠生存率、行为、体重、脏器系数、孕期等的改变，但是30 nm的GNPs会在肺组织中引起比较微弱的损伤，可能与该尺度纳米颗粒更容易被肺泡上皮细胞摄取有关。为了准确探测纳米颗粒在孕期母体和胎儿中的分布定位，我们研究开发了生物分子（铁蛋白）金纳米簇复合结构Au-Ft，利用其金纳米簇的内源荧光发光特性探索适于孕期检测的生物相容性荧光探针，并对其体内靶向和定位规律和机制进行了探索研究。.通过本项青年科学基金课题的研究，我们建立了以GNPs作为纳米药物载体模型材料的纳米颗粒孕期暴露安全性的研究模型和评价体系，系统的探索了GNPs的尺度与表面特性对于跨越胎盘转运、母体孕期安全性和胎儿宫内发育等几个方面的影响，阐释了内因(胎盘成熟)与外因(材料的理化特性)对GNPs孕期生物效应的协同调节作用。同时，也探索研发了安全、有效的纳米荧光探针Au-Ft。为针对孕期的纳米药物载体的研发与改进提供重要的理论与实验依据。完成了课题研究任务。