金属硫蛋白抑制血管紧张素II所诱导的氧化应激防治糖尿病心肌病的机制研究

Diabetic cardiomyopathy, one of the major cardiovascular complications of diabetes, is the main focus of the treatment of diabetes. Angiotensin (Ang) II increases abnormally during the process of Diabetes, inducing oxidative stress leading to myocardial necrosis, apoptosis and fibrosis.Transient exposure to Ang II initiates the persistent and progressive pathogenic memory in the heart. Our previous studies have already found that metallothionein (MT) can inhibit oxidative stress and metabolic memory induced by Ang II, which will inhibit apoptosis and fibrosis of the myocardial cells. But the signal path is still unclear. This study will conduct researches on PKC, p53, p38MAPK pathway and the epigenetic change to reveal molecular mechanism of the effect of MT inhibiting oxidative stress -induced by Ang II, to explore new paths for the prevention and treatment of diabetic cardiomyopathy.

糖尿病心肌病是糖尿病的主要心血管并发症，防治糖尿病心肌病是治疗糖尿病的重点。糖尿病时血管紧张素（Ang）II水平异常升高，诱导氧化应激导致心肌细胞坏死和细胞凋亡及纤维化。短期Ang II刺激即会引起表观遗传学改变，从而导致"代谢记忆"。我们前期研究发现，金属硫蛋白(MT)既能够抑制AngII所导致的氧化应激，也能抑制AngII引起的"代谢记忆"，从而抑制心肌细胞凋亡及纤维化，防治糖尿病心肌病的发生。但MT通过何种途径抑制AngII诱导的氧化应激保护心肌细胞还不清楚。本研究将对MT与PKC、p53、p38MAPK通路的相互作用，以及MT对表观遗传学的影响进行系统研究，，以期揭示MT抑制AngII诱导的氧化应激的分子机制，为防治糖尿病心肌病的发生寻找新的方法。

糖尿病是心脏病高危因素。心血管并发症是糖尿病患者常见的致死原因。研究其发生发展的机制会对该病的防治提供基础。糖尿病心肌病致病机制众多，但由多种糖尿病致病因子所导致的氧化应激是这些机制的共同通路。血管紧张素II在糖尿病心肌病氧化应激过程的起到重要作用。我们发现AngII在糖尿病心肌病的发病过程中起到重要作用，小鼠皮下注射AngII两周可以加重糖尿病心肌病进展，表现为心功能下降，自噬及心肌细胞肥大加重，并且发现JNK/c-Jun/miR-221介导的自噬在AngII诱导的糖尿病心肌病加重中起到重要作用。另外，我们发现使用低剂量AngII可以引起心肌氧化应激，炎症，以及心肌重构，进而引起心功能障碍，而SFN能够减轻AngII所导致的心肌损害，通过使用Nrf2-KO及Nrf2-TG小鼠作为研究对象，我们发现，Nrf2-KO小鼠中AngII所致的心肌损伤加重，而Nrf2-TG小鼠所致的心肌病变AngII所致的心肌损伤减轻，这表明Nrf2在AngII所致心肌损伤过程中起到重要作用，同时我们发现SFN对AngII所致的心肌损伤的保护作用依赖于Nrf2信号通路，体外实验进一步发现Akt/GSK-3ß/Fyn 信号通路在SFN保护AngII所致的心肌损伤过程中起到重要作用。