基于5-羟色胺转运体活性增强的中药甘松中抗抑郁成分的发现研究

Serotonin transporter (SERT) is one of the key targets for developing antidepressant drugs, and when compared to SERT inhibitors, SERT enhancers (SSREs) are more effective and safer, with a good tolerance, showing an excellent potential in developing antidepressant drugs. Our previous research indicated that many kinds of sesquiterpenes from Nardostachys chinensis Batal (NCB) exhibited significant enhancing activities on SERT, among which, compound NC-2 showed a significant antidepressant activity in experimental animal model. Therefore, this project aims to exploiting antidepressant SSREs from herbs of traditional Chinese medicine, choosing Nardostachyos radix et rhizome as the model herb. In clue of antidepressant extracts-fractions-constituents, the relationships between chemical chromatograms and SERT enhancing effects of the antidepressant extracts will be figured out by combining techniques and methods including high throughput screening of SERT enhancers, cell membrane chromatography and computer aided virtual screening. The goal of this study was the fast location, preparation, isolation and identification of antidepressant SSREs from Nardostachyos radix et rhizome. Furthermore, the structure-activity relationships of these active constituents and the active mechanisms of the representative active molecular will also be elucidated. This project tries to reveal the chemical basis of the antidepressant effects of Nardostachys herbs, not only giving modern scientific evidences for the traditional uses, but also seeking suggestions for their future clinical applications.

5-羟色胺转运体(SERT)是抗抑郁药物研发的关键靶点，其活性增强剂(SSREs)较传统SERT抑制剂具有高效、更安全且耐受性好的特点，在新型抗抑郁药物开发方面非常有潜力。项目组研究发现，甘松中多种倍半萜成分具有增强SERT活性的作用，且其中化合物NC-2经动物行为学验证具有显著的抗抑郁作用。因此，本项目以甘松为研究对象，基于SERT活性增强作用，探索从传统中草药中发现新型抗抑郁活性化合物。本课题将整合高通量SERT增强活性筛选、细胞膜色谱和计算机辅助虚拟筛选等技术和方法，以有效提取物-组分-成分为干线，重点构建甘松抗抑郁有效提取物作用于SERT的谱效关联，实现甘松中抗抑郁活性SERT增强剂的快速定位、制备、分离和鉴定，并阐明构效关系及其代表活性成分的抗抑郁作用机制。该研究在揭示甘松抗抑郁药效物质基础的同时，为甘松传统用法提供科学证据，并为指导其临床用药提供参考。

5-羟色胺转运体(SERT)是抗抑郁药物研发的关键靶点，其活性增强剂(SSREs)较传统SERT抑制剂具有高效、更安全且耐受性好的特点，在新型抗抑郁药物开发方面具有很大潜力。项目组基于甘松中多种倍半萜成分具有增强SERT活性且部分化合物经动物行为学验证具有显著抗抑郁作用的发现，整合高内涵筛选、细胞膜色谱和计算机辅助虚拟筛选等技术和方法，将甘松提取物-组分-成分及其增强SERT活性作为研究的切入点，研究甘松的药效活性成分及化学（指纹图谱）-生物活性的关联，同时探索甘松基于SERT调节5-HT代谢途径防治抑郁症的作用机制，为甘松的合理利用及抗抑郁新药开发奠定理论和实验基础。本项目利用传统和现代色谱技术完成了甘松化学成分的系统分离，系统地挖掘了甘松中SERT增强剂的种类、数量及化学结构，并初步探索了马兜铃烷型和甘松新酮型倍半萜的构效关系；利用UPLC-PDA-TOF-MS技术建立了指纹图谱以及多指标活性成分定性、定量的质量控制方法；基于提取物和组分的化学指纹信息和高内涵SERT活性筛选结果，采用现代数理统计方法，构建了甘松提取物作用于SERT的谱效关联；在谱效关联基础上，综合细胞膜色谱和计算机辅助虚拟筛选初步结果，发现了甘松SERT增强活性组分Fr.1及相应成分(GS-1、GS-2等)，并进行了其抗抑郁动物活性的验证；SERT靶点考察实验结果证实甘松活性组分中代表性SERT促进成分（GS-1、GS-2）均能够与SSRIs类阳性药氟西汀竞争SERT靶点，对SERT靶点具有选择性；采用HPLC分析和1H NMR代谢组学方法分析了甘松活性提取物、组分对血清、脑组织中包括单胺类神经递质代谢物在内的内源性代谢产物的影响。相关成果已发表SCI收载论文7篇，申请发明专利2项，培养了毕业硕士生3名。