邻苯二甲酸酯（PAEs）在MRKH综合征发生中的作用及其分子机制

The pathogenesis of MRKH syndrome, also known as congenital absence of vaginal, is not clear so far. The pathogenic genes in the crowd have not determined by previous research in candidate genes and gene chip. Recent literatures reported that in utero exposure to the mixture of phthalic acid esters (PAEs), 88% female offspring appeared reproductive tract malformations similar to those characteristic of MRKH syndrome. It provides us a good animal model. Hox genes are important transcription factors in embryonic development. These genes have temporal and spatial expression patterns. Hoxa9, Hoxa10, Hoxa11, and Hoxa13 are expressed along the axis of the previously undifferentiated paramesonephric duct in segments that give rise to oviducts, uterus, uterine cervix, and upper vagina, respectively. And spatial and temporal variations of gene expression may lead to reproductive tract malformations in mice. So we speculate that alterations in HOX gene expression are a molecular mechanism by which PAEs affects reproductive tract development. We design to observe the effect of PAEs on Hox gene expression in the rat embryo mullerian duct at different time points. Using RNA interference to confirm the key Hox gene function and the time-point in actions induced by PAEs.

MRKH综合征，即先天性无阴道至今发病机制不清。以往通过候选基因以及芯片研究都没有确定在人群中的致病基因。最近文献报道邻苯二甲酸酯（PAEs）混合物给孕期母鼠灌胃后，88%子代雌鼠出现类似于MRKH的生殖道发育异常，给我们提供了良好的动物模型。Hox基因是胚胎发育的重要转录因子，其表达具有时间性和空间性。在人和鼠中均发现Hoxa9、Hoxa10、Hoxa11、Hoxa13沿着未分化的苗勒管分段表达，依次分化形成输卵管、子宫、宫颈和阴道上段。并且这些基因表达的时空变化可以导致小鼠生殖道发育畸形。因此我们猜测PAEs通过Hox基因表达的改变来影响苗勒管发育。我们设计在不同时间点，观察PAEs染毒后大鼠胚胎苗勒管Hox基因表达情况，以发现PAEs致畸的关键基因及时间点，并通过RNA干扰技术证实其作用。

MRKH综合征，即先天性无阴道至今发病机制不清。以往通过候选基因以及芯片研究都没有发现致病基因。我们通过邻苯二甲酸酯(PAEs)混合物给孕期母鼠灌胃，发现适当浓度PAEs给药，可以得到约40%子代雌鼠出现女性生殖道畸形，过高浓度给药主要造成流产及胚胎不发育，而低浓度给药则无畸形产生。这一现象说明PAEs导致生殖毒性 的机制比较复杂。另外我们首次发现不同剂量的PAEs给药后得到的子鼠均出现女性生殖道嗜酸性粒细胞浸润，推测嗜酸性粒细胞趋化因子可能与生殖道毒性有关，这将是研究MRKH综合征的新方向。目前最大样本量（182个病例，228例对照）针对中国人群病例进行的质谱分析，以及针对表型差异巨大的同卵双胞胎姐妹（一例患病，一例正常）进行的全外显子组及全基因组分析，均未得到阳性结果，结合文献报道结果，考虑此类方法可能不适用于MRKH综合征致病基因的分析。