自适应设计与中医方剂配伍优化实验研究

目前中医方剂配伍的优化设计方法均为静态的方法，优化过程遇不合理配方也不能放弃，否则实验数据不能有效分析，导致有限的资源不能集中应用于符合优化方的配方，优化效率不高。本课题选用大承气汤为模板，采用均匀设计将其配伍为多个实验方，对各实验方逐一进行药效学、指纹图谱和内源性代谢组学研究。在研究过程中，随机任选一个实验方进行考察，运用自适应设计的胜者优先等法则，建立相应的优化数学模型，确立配伍的优化方向，对不符合优化方向者减少实验次数直至剔除，符合者增加实验次数，并在优化组水平周围增设其它水平，进一步序贯优化配方，直到获得满意结果为止。课题运用偏最小二乘回归法试图解析各实验方的谱效关系，阐明其有效成分群，找出最佳配伍，并建立一种减少成本、快速收敛优化方向的方剂配伍优化方法，为中药全成分层次配伍和组分配伍研究提供技术平台和方法学基础，为小复方的二次开发提供一种模式，为研制现代中药提供科学依据。

一、背景：中医方剂配伍实验研究在实验设计方案定下来后，无论实验结果怎样不好，为了全局和统计的需要，只能继续做下去，中途不能调整，这极大地浪费了人力资源和时间资源，能否在实验中途做出调整？如何才能做出正确的调整？.二、主要研究内容：本项目选择大承气汤作为研究对象，运用均匀设计和混料均匀设计法，按随机罐子模型原则，以动态地观察多种配方或活性物质与药效间的配伍规律，分析其相互关系。每获得一个数据就在原有的数据基础上建立一次新的数学模型，以便及时找到优化方向，适时地调整方中药味剂量。每次调整，均以最优点作为下次实验点的中心点，其水平间隔也较前次更小，以便迅速向优化点收敛。如此重复，直到满意为止。.三、重要结果：1.数据的获取：本研究采用半结扎法制备大鼠机械性肠梗阻、用牛磺胆酸钠胆管逆行注射法制备大鼠急性胰腺炎模型，观察大承气汤对模型动物的药效学指标的变化，同时采用高效液相法对大承气汤煎液和大鼠血清中大黄、厚朴和枳实的主要成分进行检测，获得系列配方量、药味成分量与药效指示的数据。2.数据预处理：运用正交信号校正法、多元散射校正法、小波去噪法等，对中药数据预处理研究，结果表明，这些方法均对消除数据噪音有较好效果。3.变量（药味或药效成分）重要性排序：采用偏最小二乘法、双向正交偏最小二乘判别分析、正交信号校正的偏最小二乘法等，可有效地考察变量的重要性。4.数据样本（配伍）分类及寻找优化方向：采用偏最小二乘法、双向正交偏最小二乘判别分析、正交信号校正的偏最小二乘法等，可有效地对样本进行分类，再利用Bi 载荷图明确优化方向，起到了自适应的效果。5.最佳配伍的获取：在以上研究的基础上，综合运用相关分析法、偏相关分析法、偏最小二乘法进行建模，分析中药间、中药成分间的交互作用及建立量-效模型，再利用目标优化方法预测最佳配伍。6.自适应调整：根据优化方向进行第二次优化配伍设计时，采用随机罐子模型、胜者优先法可以实现实验动物资源的合理配置，能较快地获得配伍的优化。.四、关键数据及其科学意义：1.大承气汤在治疗肠梗阻时，厚朴与枳实具有促进微循环的作用，且为较重要的药味。芒硝与梗阻肠的周长成正比，与枳实成反比。提示方中臣药具有重要的辅助功能。2.一般来说，方剂配伍优化实验需经第二次优化设计，即能获得最佳配伍，能节省大量实验动物。