具有双区识别功能的Src酪氨酸激酶SH3结构域配体的设计合成与生物功能的研究

Src酪氨酸激酶是目前公认的抗肿瘤药物靶点之一,其活化状态的调节与控制是Src作用机制以及相关药物研究中的关键问题， Src 酪氨酸激酶分子中的SH3结构域在调节Src分子活化状态的过程中发挥着重要作用,其配体是阐明Src相关的病理机制和药物研究中的有力工具。然而目前文献上所报道的Src SH3结构域配体的亲合活性均较弱,远远不能够满足研究需要。因此, 本项目设计、合成了一系列结构新颖的具有双区识别功能的Src SH3结构域配体,即通过增大配体与结合位点作用面积以及锁定配体特定结构的同时,增强配体对Src分子的激活活性,亲合性以及特异性。本项目还将对所设计的配体分子进行系统的合成与生物功能的研究,并将它们应用到Src抑制剂和作用机制研究中。

本课题设计合成了一系列具有双区识别功能的Src 酪氨酸激酶SH3结构域配体（R-L-VSL12）。在研究中主要从Linker优化，R片段优化及VSL12片段修饰等三方面着手， 对该类型配体进行了合成优化筛选，其中所合成的具有双区识别功能的配体 (FLG1GV, kd=96.05nM) 对Src SH3结构域的亲和活性比文献上报道的VSL12配体的亲和活性提高了近5倍。此外我们还对该类型配体进行了初步的生物功能的研究，研究表明具有双区识别功能的配体在较低浓度下可以使Src的活性达到饱和状态，而在使用相同浓度配体的情况下，具有双区功能的配体对Src酪氨酸激酶的激活强度最多可为VSL12激活强度的5倍。