PlncRNA-1在雄激素抵抗型前列腺癌中的作用及机制研究

Early stage prostate cancer (PCa) is uniquely dependent on androgens for tumor cell proliferation and blockade of the androgen receptor (AR) pathway almost invariably induces tumor regression. However,in later stages, PCa cells become hormone refractory(or androgen insensitive, AI) and no curative therapy exists for metastatic, refractory disease.The mechanisms of HRPC are not clear.The most challenging issue in the clinical treatment of prostate cancer today is the emerging androgen-independent prostate cancer (AIPC) and its management.Here, we show that PlncRNA-1 overexpression is frequently detected in PCa tissues and cell lines. Decreasing PlncRNA-1 by siRNA inhibited cell proliferation, caused cell cycle arrest and induced apoptosis.PlncRNA-1 suppression by siRNA resulted in a decrease of androgen receptor (AR). Blockade of AR signaling with siRNA resulted in a suppression of PlncRNA-1 expression in prostate cancer cell lines. These results suggest that reciprocal regulation of PlncRNA-1 and androgen receptor contribute to prostate cancer pathogenesis and PlncRNA-1 is a potential therapeutic target for Pca.

抗雄治疗是晚期前列腺癌的有效治疗方法之一，但经过一段时间后几乎所有患者病变将持续进展，转变为激素抵抗性前列腺癌(HRPC)。HRPC的转化机制目前尚未阐明。在我们的研究中，首次发现PlncRNA-1在前列腺癌细胞中表达普遍高于正常前列腺上皮细胞。运用siRNA下调PlncRNA-1可抑制前列腺癌细胞增殖，提示PlncRNA-1可能是新的前列腺癌基因。机制研究揭示抑制PlncRNA-1可下调雄激素受体(AR)，同样抑制AR也可下调PlncRNA-1的表达。我们据此提出假说：PlncRNA-1和AR之间存在的正性反馈回路是HRPC形成的新机制，通过抑制PlncRNA-1打断这一回路从而逆转HRPC的耐药性，恢复其激素敏感性以有效治疗HRPC。该研究为阐明HRPC的转化机制，寻找新的治疗靶标，奠定了基础。

前列腺癌(Prostae Cancer, CaP)是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。激素治疗仍然是前列腺癌的主要治疗方法之一，但在经过中位时间为18～24个月后，原来对激素治疗敏感的前列腺癌，几乎所有患者都可能会转变为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。目前，对于前列腺癌向CRPC转化的机制尚不完全清楚，归纳起来主要通过两种途径实现：(1) 雄激素受体(Androgen Receptor, AR)途径 (2)非AR途径。.在前期研究中，我们发现了一个在前列腺癌中频率出现较高的长链非编码RNA，我们将其命名为PlncRNA-1。研究发现，PlncRNA-1在前列腺癌的发生发展中起重要的作用，并且与雄激素受体AR的关系密切。.在此次的研究中我们主要做了以下工作：一、进一步证实了PlncRNA-1与AR的关系。二、已有文献资料证明AR与Her-2、AR与PTEN之间存在调控关系，在我们的研究中，我们发现PlncRNA-1与Her-2、PlncRNA-1与PTEN之间也存在同样的调控关系，说明PlncRNA-1可能直接或间接的参与了AR与Her-2、AR与PTEN之间的调控。三、 PlncRNA-1的表达跟Gleason评分、临床分期之间的存在相关性。.目前已获得的研究结果：通过基因芯片及数据分析，再次证实PlncRNA-1可以调控AR的水平。PlncRNA-1还可以调控Her-2、PTEN、ER、PR、BCL-2、CUL4A、CUL4B、CyclinE1、CyclinA1、CyclinD、ER、BRCA等基因的表达，其中对Her-2、PTEN的调控已得到实验证实。临床数据分析也已表明PlncRNA-1的表达与Gleason评分、临床分期之间存在正相关性。.该研究结果的重要意义在于：1）在前列腺癌中PlncRNA-1参与了对AR的调控，参与了向CRPC转化的过程，为下一步针对CRPC的干预提供了依据。2）PlncRNA-1除了可以直接或间接调控AR外，还可以通过多种途径调控肿瘤细胞的生长及凋亡。3）PlncRNA-1的表达与临床密切相关，有望为前列腺癌的诊断及预后提供重要参考指标。