以直链小分子叔胺衍生物为导向的脑内高效递药系统研究

脑内有效递药这一科学问题是近年来倍受医药学界重视的世界性难题，已有大量的尝试和研究，但尚无安全高效、特别是成药性好的脑内递药系统问世。本项目以具有不同结构的直链小分子叔胺类衍生物为修饰基团对具有不同脑部生理活性的药物进行结构修饰，筛选出具有较高脑靶向性的修饰基团及前体药物；阐明直链小分子叔胺类衍生物化学结构与其脑靶向性之间的构效关系；通过对直链小分子叔胺衍生物及其修饰的前体药物的入脑机理研究，阐明这类前药的入脑机制及各种影响因素；对优化的这类前药进行药效、ADME和安全性评价初步研究，从中筛选出安全高效的前体药物，总结以直链小分子叔胺类衍生物为修饰基团实现药物脑内递送这一方式的可行性、应用前景及应遵循的客观规律。为解决脑靶向递药这一世界难题提供新思路和新途径，也为脑靶向创新药物研究开发奠定基础。

本项目以直链小分子叔胺对药物进行结构修饰；探讨小分子叔胺作为药物脑靶向递送导向结构的可行性，进而阐明小分子叔胺化学结构与其前药脑靶向性之间的构效关系、入脑机制及影响因素；为脑靶向创新药物研究开发奠定基础。按计划完成了相关研究工作。.1、以具有不同结构的直链或环状小分子叔胺类衍生物为修饰基团，以酯键、酰胺键、腙键、碳酸酯键等化学连接键为桥键，合成了布洛芬、萘普生、多巴胺、5-氟尿嘧啶等药物的衍生物30余个，并进行相应的结构确认。.2、筛选出了在脑中易于释药而在血浆中较为稳定的药物与修饰基团之间的连接方式（连接部位、连接键、间隔基团）。.3、完成了布洛芬、萘普生、多巴胺、5-氟尿嘧啶等药物及其衍生物的动物体内分布、药代动力学比较研究；初步阐明了直链小分子叔胺类衍生物及前体药物的化学结构与其入脑效果之间的构效关系。.4、探索了布洛芬、多巴胺衍生物透过血脑屏障的机制。.5、在细胞水平和动物水平初步考察了几个前药的药效。.6、以急性毒性、过敏性、溶血性、刺激性等试验考察前体药物的安全性。.以上研究结果共发表SCI收录研究论文25篇，其中IF大于10的1篇，大于7的4篇。获得中国发明专利2项。.批准经费260万元，全部到账，严格按照相关规定和预算使用经费。