PAI-1参与感染性肺损伤中宿主-病原体之间交互作用的机制

急性肺损(ALI)／急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)一个显著的病理生理改变是肺泡－毛细血管通透升高，而目前尚缺乏有效地抑制内皮通透性增加的措施。我们发现绿脓杆菌感染患者肺泡灌洗液中的纤溶酶原活化物抑制剂－1（PAI-1）的浓度与患者的死亡率成正相关，内皮细胞培养的预实验结果显示抑制PAI-1可以显著减轻绿脓杆菌感染引起RhoA依赖性的肺血管内皮通透性升高。我们先前的临床观察还发现PAI-1浓度与感染绿脓杆菌III型分泌系统毒素ExoS／ExoU产生相关。本研究应用PAI-1抑制剂，PAI-1转基因小鼠，和特异性的信号传导通路抑制剂，解析绿脓杆菌感染导致的肺血管内皮通透性变化机制以及宿主反应与病原体毒素释放的关系，探索PAI-1抑制剂，RhoA抑制剂，以及联合应用对感染性肺损伤的疗效，为临床治疗感染性肺损伤提供新的思路和靶点。

项目的背景 ：急性肺损(ALI)／急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)一个显著的病理生理改变是肺泡－毛细血管通透升高，而目前尚缺乏有效地抑制内皮通透性增加的措施。我们发现绿脓杆菌感染患者肺泡灌洗液中的纤溶酶原活化物抑制剂－1（PAI-1）的浓度与患者的死亡率成正相关，内皮细胞培养的预实验结果显示抑制PAI-1可以显著减轻绿脓杆菌感染引起RhoA依赖性的肺血管内皮通透性升高。我们先前的临床观察还发现PAI-1浓度与感染绿脓杆菌III型分泌系统毒素ExoS／ExoU产生相关。.研究内容：本研究应用PAI-1抑制剂，PAI-1转基因小鼠和特异性的信号传导通路抑制剂，解析绿脓杆菌感染导致的肺血管内皮通透性变化机制以及宿主反应与病原体毒素释放的关系，探索PAI-1抑制剂，RhoA抑制剂，以及联合应用对感染性肺损伤的疗效。.关键数据 ：抑制凝血酶原复合物抑制剂-1(PAI-1)后显著减少肺内中性粒细胞募集,从分子层面上阐述了PAI-1-RhoA的反馈机制,为肺损伤的治疗提供新的依据。 .科学意义：我们拟采用PAI-1转基因小鼠，PAI-1抑制剂PAI-039系统，研究PAI-1在感染性肺损伤中的具体作用机制和疗效，为临床应用PAI-1抑制剂治疗肺损伤提供理论依据。本研究虽然是探讨PAI-1在感染性肺损伤中的意义，实验结果对所有应用PAI-1抑制剂进行治疗的各类疾病都有重要的参考价值。