糜蛋白酶在阻塞型睡眠呼吸暂停伴高血压血管重构中的作用和机制

阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）以夜间反复阻塞型睡眠呼吸暂停（OSA）、间歇性低氧为特征。OSAHS高血压患病率远高于普通人群且降压药治疗效果不佳。血管重构与高血压的发生发展密切相关。但迄今尚无OSA引起血管重构的报道。已有动物实验发现糜蛋白酶（Chymase）活性增高是间歇性低氧导致左心室重构的主要原因，这种变化可被糜蛋白酶抑制剂NK3201抑制。推测间歇性低氧所致Chymase活性增高也是OSA高血压及血管重构形成的主要原因。本项目通过动物模型和临床观察，探讨间歇性低氧可通过Chymase介导的肾素-血管紧张素途径引起和促进高血压和血管重构，证实它有别于血管紧张素转换酶介导的原发性高血压病发病途径。持续无创正压通气的作用与NK3201类似，通过抑制糜蛋白酶活性而改善OSAHS患者血压和血管重构。为明确OSAHS伴发高血压及血管重构作用和机制提供依据，为临床诊疗提供新的靶点。

目的 研究糜蛋白酶介导的非血管紧张素转化酶途径是睡眠呼吸暂停（OSA）导致血管重构和高血压机制之一。.方法 建立间歇低氧高血压大鼠模型，检测其血管中糜蛋白酶含量及血管重构情况；建立人冠状动脉平滑肌间歇低氧细胞模型，检测使用糜蛋白酶抑制剂后IL-6等细胞因子变化。对确诊睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）者行横断面研究，对中重度OSAHS高血压2级患者，随机分nCPAP组、ACEI组、ACEI+nCPAP组进行治疗，于治疗1、3、6、12月进行队列研究。.结果1.成功制成稳定的间歇低氧高血压大鼠模型，检测其颈总动脉糜蛋白酶活性较对照组明显增高，其肾内小动脉中膜厚度、血管内外径缩小。2. 细胞模型：间歇低氧组(IH)TNF-а、IL-1β、IL-10和IL-6浓度高于对照组及复氧组，糜蛋白酶抑制剂干预组上述各检测指标浓度均低于IH组。3.对2527人横断面研究显示，高血压患病率与最低血氧饱和度相关（OR=0.89，p<0.05）；OSAHS高血压患者早晨血压高峰在5-6AM发生率最高（60.9%）；OSAHS高血压组IL-8、IL-6、TNF-ɑ水平较OSAHS组增高(均p<0.05)，IL-6与夜间收缩压正相关(OR=0.34，p<0.05)。OSHAS高血压只服ACEI比只服钙拮抗剂血压控制率较高。CPAP治疗3天后OSAHS高血压新发组、OSAHS高血压服药组、OSAHS高血压不服药组清晨醒后血压与PSG检测时比均有下降(p均=0.000)，三组血压下降差异无显著性。较治疗前， CPAP治疗3月后B超 E-tracking技术检查OSAHS患者颈动脉弹性系数、硬化参数、脉搏波传导速度降低，顺应性升高（均P＜0.01）。对61人随访发现，治疗1月后nCPAP组AHI、最低SpO2改善，治疗6月后24h动态血压多项指标改善（p<0.05）；治疗1月后ACEI+nCPAP组AHI、最低SpO2改善（p<0.05）..结论 间歇低氧可引起血管重构而致高血压；糜蛋白酶抑制剂可抑制慢性间歇低氧炎症因子，糜蛋白酶可能参与OSAHS高血压形成。最低SpO2与OSAHS高血压形成密切相关。ACEI治疗OSAHS高血压有一定的疗效。长期nCPAP、nCPAP+ACEI治疗可降低OSAHS高血压者AHI 等PSG参数。