T细胞分化因子CBF-β在HIV-1 Vif形成的E3泛素化连接酶中的作用

HIV-1 as a severe contagious disease has always been hotspots in the field of virology in the worldwide. Viral infectivity factor (Vif) encoded by HIV-1 is indispensable for the virus replication. Over 20 papers were published in the world-wide famous journal like Nature. HIV-1 Vif protein is able to neutralize the antiviral activity of natural defensive factor APOBEC3G by hijacking cellular factors Cullin5、ElonginB、ElonginC and forming E3 ubiquitination ligase. Based on the previous work, applier has clarified the mechanism of Vif protein in formation of E3 ubiquitination ligase, and identified T cell differentiation factor CBF-β is a novel key regulator in this course which was published in Nature in 2012. But as a novel factor, the role of CBF-β in the replication of HIV-1 and effect of Vif on its transcription regulation were still unknown. The project will futher determine the function of CBF-β in the E3 ligase hijacked by Vif and the interaction domains of Vif and CBF-β which will be helpful for designing a novel inhibitor targeting a novel attractive pharmacologic intervention against HIV-1.

作为重大传染性疾病之首的艾滋病病毒HIV-1，一直是世界病毒学领域研究的热点。HIV-1编码的Vif蛋白是病毒复制必不可少的因子，近几年在Nature等国际顶级杂志发表的有关它的文章已超过20篇。Vif蛋白与宿主细胞内CUL5、ElOB/C等蛋白形成E3连接酶，突破宿主天然防御因子APOBEC3的抗病毒作用。2012年申请者进一步完善了Vif蛋白的作用机制，发现和定义了T细胞分化因子CBF-β在病毒侵袭及复制过程中的重要调控作用，研究成果发表在Nature杂志。但是，在HIV感染过程中，CBF-β的具体作用以及Vif是否影响它作为转录调节因子的正常功能等等科学问题目前尚不清楚。本项目将进一步确定CBF-β在Vif形成的E3泛素连接酶和逃避宿主防御因子过程中的具体作用，确定HIV-1 Vif分子与CBF-β结合的功能区，对于合理设计针对新靶点的新型抑制剂具有重要的指导意义。

HIV与宿主限制因子相互作用机制作为国际研究热点已经被广泛研究，其Vif蛋白通过劫持E3泛素连接酶和蛋白酶体降解宿主限制性因子APOBEC3G（A3G）已被证实。2012年本课题申请者发现E3复合物中重要组成因子CBFβ，该因子作为HIV治疗药物的新靶点被广泛关注。在本课题中，我们进一步揭示其与Vif蛋白相互作用多个重要区域，从功能上进一步确定新药研发的潜在位点，为新药研发进一步提供理论基础。与此同时，通过研究BIV的Vif蛋白在牛细胞中形成E3复合物组成成员的研究，我们发现BIV的Vif不需要CBFβ，而且其他E3复合物成员也为同一家族的不同成员，从病毒进化角度上带来了对病毒新的认识和启示。.除此之外，本课题还对手足口病的主要病原体EV71和CA16进行了一系列系统的研究，从病毒致死模型的构建到候选疫苗的研发，从病毒致病机理到病毒复制及翻译调控机制都得到了一系列研究成果，为更好的理解肠道病毒提供了新的切入点，为设计新型自主研发针对肠道病毒感染的药物提供理论基础，更为广谱疫苗的研发提供了有力的候选方案。