新型可生物降解树枝状大分子磁共振成像造影剂的合成及在肿瘤成像上的应用

钆螯合物是目前临床上广泛应用的磁共振成像造影剂，存在信号增强能力较弱、无靶向性、血液循环时间太短等缺点。将钆螯合物键合到PAMAM等树枝状大分子上可显著提高造影剂的信号增强能力和延长其血液循环时间。但目前应用的树枝状高分子都存在不能体内降解和合成过程复杂等缺点，很难实现临床上的大量应用。本课题的目标是研制一种能简便、高效合成的可降解型树枝状大分子造影剂，用于肿瘤成像。首先研究一种通过交替"粘帖"两种不对称单体合成聚酯类树枝状高分子的方法，实现不需纯化即可高产率地合成高纯度的树枝状大分子。然后通过将螯合物引入到树枝状大分子表面，制备出可降解的树枝状大分子造影剂。最后系统地研究这类造影剂的降解性能、驰豫性能、细胞毒性、体内毒性、在体内的残留分布及肿瘤成像性能，探索该类造影剂的结构与成像性能的关系。本课题将获得简便制备树枝状大分子的方法，也将获得可应用于临床的大分子造影剂。

本项目按照项目的研究计划开展了树枝状大分子造影剂的合成、表征和体内肿瘤成像研究。主要取得了以下创新性研究成果：(1) 首次通过使用多官能团化合物为核进一步减化树枝状大分子合成的步骤，合成了包括环糊精和卟啉环为核的树枝状大分子。通过这种办法大大地简化了树枝状大分子的合成步骤，并且避免了低代树枝状大分子提纯困难的问题，发展了树枝状大分子的合成方法。此类树枝状大分子可以作为药物输送载体和分子成像平台，具有广泛的应用前景。（2）首次利用聚酯树枝状大分子合成了一系列可以降解的树枝状大分子磁共振成像造影剂，解决了树枝状大分子造影剂的不可降解问题。合成的造影剂的弛豫率达到11.7 mM-1s-1，是临床上使用的小分子造影剂的2.5倍。它可作为血池造影剂显著增强血池成像，在血池中的信号强度是小分子造影剂的数倍，而且在成像结束后能够通过降解排除体外。（3）通过树枝状大分子造影剂的表面引入靶向基团叶酸和亲水的PEG, 合成了能够靶向肿瘤的生物降解型树枝状大分子造影剂，发现在引入PEG后，造影剂的弛豫率增加到17.1 mM-1s-1， 达到小分子造影剂的4倍，具有比小分子造影剂显著增强的成像能力.在肿瘤裸鼠模型上证明此类造影剂(FA-PEG-G2-DTPA-Gd)能显著增强肿瘤部位的信号强度，其信号对比与噪声之比是小分子造影剂的两倍，而且信号持续的时间更长。(4) 详细研究了可降解树枝状大分子造影剂结构与性能的关系，阐明了树枝状大分子造影剂的结构包括分子量、亲疏水性和靶向修饰对造影剂弛豫性能和体内行为的影响。（5）合成了两种光、磁双功能肿瘤成像探针，发现它们能够很好的靶向肿瘤，实现肿瘤成像，并开展了相关的药物输送研究。本项目已发表SCI收录6篇，其中包括一篇《Progress in Polymer Science》。除已发表的论文外，还有1篇论文投稿《Journal of controlled release》，处于修回阶段，以及另外两篇论文在整理投稿中。申请专利2项。相关工作在国际和国内学术会议上获得奖励，包括获得2012世界生物材料大会优秀Poster 奖和第二届全国化学工程青年科学家学术交流研讨会优秀论文奖。