含放射性碘聚合物纳米药物用于肿瘤早期诊断和靶向治疗

In clinical, the radionuclide has been widely used for the tumor diagnostic and therapy due to the emitted photons and charge particles. However, the accumulation of radionuclide in the tumor position is the key of early diagnostic and therapy. In this proposal, we design a radio-polymeric nanomedicine which contains radioiodine (I-125 and I-131) for tumor early diagnostic and targeted therapy. We synthesize the radioiodine block copolymer poly(ethylene oxide)-poly(dithiolane trimethylene carbonate-iodine carbonate)(PEG-P(CDC-IC)) by isotopes exchange reaction. The radio-polymeric nanomedicine is prepared by coprecipitation method and the surface is modified by tumor targeted molecular cRGD and Cetuximab. The designed radio-polymeric nanomedicine has good biocompatible and biodegradable, which has high stability in vivo due to the self-crosslinked disulfide bond. The modified surface targeted molecular could improve the accumulation in tumor position and cell specific internalization. The iodine in the block copolymer could be used for computed tomography (CT) probe and 125I for single photon emission computer tomography (SPECT) probe. The 131I is used for the lung cancer therapy by emitted charge particles. The used radionuclide could improve the sensitivity of the diagnostic and therapy efficiency. To end, we hope the radio-polymeric nanomedicine could be used for lung cancer early diagnostic and targeted therapy.

利用放射性同位素释放出的光子和带电粒子用于肿瘤的诊断和治疗在临床中已经得到了应用。但是如何将放射性同位素有效的富集到肿瘤处，是实现肿瘤早期诊断和治疗的关键。本项目设计含有放射性碘（125I和131I）的靶向聚合物纳米药物以期实现对肿瘤的早期诊断和靶向治疗。利用同位素交换反应合成含有放射性碘的聚乙二醇-聚（双硫环碳酸酯-双碘碳酸酯），通过共沉淀的方法制备出纳米药物，并在其表面修饰对肿瘤具有特异性的靶向分子（cRGD、西妥昔单抗）。制备的纳米药物具有良好的生物相容性和生物可降解性，通过双硫环碳酸酯段中双链键的交联提高其在体内稳定性，表面修饰肿瘤特异性的靶向分子提高纳米药物在肿瘤部位的富集，嵌段共聚物中的碘用于CT探针、125I用于SPECT探针而131I释放的带电离子用于肺癌的治疗，放射性同位素的引入则提高了检测的灵敏度和治疗的有效性。通过本项目的实施，可望实现对肺癌的早期诊断和靶向治疗。

利用放射性同位素释放出的光子和带电粒子用于肿瘤的诊断和治疗在临床中已经得到了应用。但是如何将放射性同位素有效的富集到肿瘤处，是实现肿瘤早期诊断和治疗的关键。本项目中我们设计、制备了基于PEG-b-PIC和cRGD-PEG-b-PIC的含碘元素的聚合物囊泡I-PS和cRGD-I-PS，通过同位素置换反应标记放射性碘同位素125I和131I，制备出放射性纳米囊泡125I-PS、131I-PS和cRGD-125I-PS。研究125I-PS作为SPECT/CT的双模态成像，评价了在活体内对4T1皮下瘤的成像效果和131I-PS的内照射治疗效果。研究了表面修饰不同cRGD密度cRGD-125I-PS对过表达αvβ3的U87脑胶质瘤细胞的靶向能力。通过各项实验，我们发现（1）通过优化标记的反应条件我们可以将I-PS标记效率提高到70 %，并且不影响聚合物的物理化学性质。在溶液中自组装成粒径为100 nm的聚合物纳米颗粒；（2）125I-PS在长时间内有较好的稳定性和模拟血液环境中的标记稳定性，并在体内具有良好的循环稳定性，而且合成的125I-PS细胞毒性较低；（3）体外，125I-PS的SPECT/CT双模态成像随着浓度和放射性活度的增加，SPECT和CT成像效果增加；体内，125I-PS在4T1皮下瘤的SPECT/CT信号值随时间显著增加，能够有效的进行SPECT/CT的双模态成像，循环半衰期长达10.8 h，肿瘤富集在48 h高达17.45±0.08 % ID g-1；（4）131I-PS对4T1皮下瘤小鼠中有明显的抑制效果，结束给药后抑制依然有效，无明显的毒副作用，显著的增加了小鼠的生存期；（5）表面修饰不同cRGD的密度对囊泡尺寸没有影响；（6）随着囊泡表面修饰的cRGD密度增加，血液循环半衰期缩短，P0、P20、P30和P50对U87皮下瘤的靶向能力有明显的不同，其中P30对U87皮下瘤的靶向富集最高，在24小时内完全渗透进肿瘤部位，在肿瘤的富集达到7 % ID g-1。放射性碘标记的I-PS聚合物纳米囊泡具有结构简单、血液循环时间长、肿瘤组织富集高并且能够将SPECT和CT联合进行双模态成像、高效抑制肿瘤生长等优势，是潜在的诊断和治疗的纳米药物。