Notch1信号调控EPC年龄依赖修复损伤血管作用及机制

血管损伤修复是心血管疾病研究的热点和难点，EPC修复损伤血管是该领域研究的前沿课题。目前对EPC可修复损伤血管现象观察的文献也有较多，但是对其调节机制尚未有较全面和深入的认识。Jagged1在EPC呈年龄依赖性差异表达，由其激活的Notch1信号不仅可能调节EPC年龄依赖性活性，还可能通过细胞间作用激活SMC Notch1信号调节SMC增殖和凋亡。立足于Notch1信号活化和抑制，项目拟建立EPC-及EC-SMC共培养系统和大鼠颈动脉损伤模型，利用小RNA干扰、基因转染和芯片分析等方法，从细胞内调节、细胞间调节及整体动物层次探讨Notch1信号对EPC年龄依赖修复损伤血管调节作用。本研究将有助于比较深入地揭示EPC衰老生物学特性及其修复损伤血管的调节机制，为临床应用EPC防治动脉粥样硬化等损伤性血管疾病提供部分新的理论和实验基础。

内皮祖细胞（endothelial progenitor cell, EPC）修复损伤血管内膜能力与年龄相关，但是机制不明。Notch信号系统是控制细胞增殖迁移等细胞命运的信号系统， Notch 配体Jagged1可以以旁分泌和自分泌途径激活Notch信号。在既往工作中我们观察到Jagged1在EPC呈年龄相关性差异性表达，提示Jagged1介导的Notch信号可能调节了EPC年龄相关性活性，本项目重点观察了Jagged1介导的Notch信号通路在EPC年龄相关性活性调节中的作用。研究内容主要包括（1）Jagged1在EPC表达的年龄相关性特点；（2）Jagged1介导的Notch信号对EPC活性调节的作用及年龄相关性；（3）Jagged1介导的Notch信号在EPC归巢和抑制损伤血管新生内膜中的作用及与年龄的相关性；（4）EPC年龄依赖性抑制平滑肌细胞(smooth muscle cell, SMC)增殖迁移及表型转换及与Jagged1表达的相关性；（5）血管SMC传代培养对EPC内皮功能的影响（6）EPC的其他生物学特性。主要研究结果包括（1）老年个体来源EPC Jagged1表达显著低于年轻个体来源EPC组；（2）Jagged1过表达显著改善老年个体来源EPC生物学活性；（3）Jagged1介导Notch信号活化年龄相关性调节了EPC归巢和抑制损伤血管新内膜增生；（4）共培养融合生长状态的EPCs 使血管 SMCs 表型转换延迟、抑制SMCs 增殖和迁移,年轻大鼠来源的EPCs 较老龄大鼠来源的EPC 更显著延迟血管SMCs表型表明转换，且具有更强的抑制血管SMCs 增殖和迁移的能力，EPC Jagged1表达年龄相关性调节了共培养的SMC增殖和迁移；（5）合成型SMCs 显著抑制EPCs 吞噬Ac-LDL；(6)在共培养体系中与内皮细胞（endothelial cell，EC）共培养可促进EPC向成熟EC分化；鸢尾素（Irisin）是一新发现有单个核细胞分泌的激素，可增加糖尿病小鼠循环EPC数量和功能，促进损伤血管内膜修复。这些结果在既往研究基础上,进一步揭示了EPC生物学特性的部分特点及血管损伤修复调节机制，为临床应用EPC防治动脉粥样硬化等损伤性血管疾病提供了部分新的理论和实验基础。