G蛋白偶联雌激素受体调控alpha-synuclein清除参与帕金森病的机制研究

G protein-coupled estrogen receptor 1 (GPER) has been implicated in both rapid signaling and transcriptional regulation of estrogens. Researchers investigate GPER receptor as possible new drug target for neurodegeneration in Parkinson’s disease (PD). We also found that GPER activation protects dopaminergic neurons from MPTP toxicity. Especially, we further discovered that GPER activation improved the clearance of α-synucelin (α-Syn) in astroglial cell culture. Considering accumulation of misfolded α-Syn is a central hallmark of PD, we suppose that the clearance of α-Syn may a mechanism of preventive effect of GPER on PD. Here, using MPTP/p PD chronic model and α-Syn transgenic mice, we will first confirm the role of GPER in the progressive and chronic neurodegeneration of PD, and study the cellular mechanism of GPER underlying the clearance of α-Syn. These findings will demonstrate that GPER regulates the clearance of abnormal protein α-Syn in PD.

G蛋白偶联雌激素受体（GPER）是一类新型雌激素受体。已有文献和我们的前期研究结果均表明，激动GPER对帕金森病（Parkinson’s disease, PD）具有神经保护作用，但其具体机制尚不明确。申请者研究发现，激活GPER能增强星形胶质细胞对α-Syn摄取和清除能力，而α-Syn的异常聚集和传播被认为是PD慢性病理机制的核心。因此，申请者提出：GPER通过促进α-Syn的清除、发挥对PD神经损伤的保护作用。本项目拟制备MPTP慢性病理模型，应用α-Syn转基因小鼠，首先明确GPER对PD慢性病理进程的影响，并进一步研究阐明GPER清除α-Syn的机制及其在PD病理进程中的作用，为发展基于α-Syn清除的新型抗PD药物提供新靶标。

流行病学证据表明帕金森病（PD）存在着性别差异，其中雌激素已被证实具有神经保护作用。近来，越来越多的研究表明α突触核蛋白（αSyn）的病理性积聚是引起PD的重要原因之一，但雌激素是否对αSyn具有调节作用目前尚不明确。我们首先应用稳定过表达αSyn的SH-SY5Y细胞，发现雌激素可以降低内源性αSyn的表达；进一步确认雌激素主要通过激动雌激素受体α发挥作用，该作用能被雌激素受体拮抗剂所阻断；我们初步阐明激动雌激素受体主要是通过激活自噬促进αSyn的降解。同时，我们比较了正常成年小鼠各脑区的αSyn表达，发现雄性小鼠中脑和纹状体αSyn的表达高于雌性小鼠；因此，我们进一步对雌性小鼠实施双侧卵巢切除术，取消雌激素的作用，分别在手术后1月、3月和6月观察各脑区αSyn的表达和聚集。研究发现，在手术后3和6月时，手术组雌性小鼠中脑和纹状体αSyn的表达和聚集显著高于正常小鼠，而皮层和海马未出现这种现象。此外，我们还利用AQP4敲除小鼠研究了雌激素对胶质淋巴系统介导的αSyn清除的影响，发现雌性小鼠在胶质细胞淋巴系统障碍后αSyn的增加要低于雄性小鼠。这些结果表明，雌激素对αSyn的表达和聚集具有调节作用，雌激素受体是潜在的靶向αSyn的PD修饰治疗的靶点之一。