基于结构多样性合成策略进行喜树碱类生物碱的结构优化及其杀虫活性研究

The quick access to structurally diverse library of camptothecin-based compounds utilizing diversity-oriented synthesis strategy are developed through different protocols such as multicomponent reactions, diverted total synthesis and privileged active scaffolds combined strategy. Subsequent insecticidal screening of the resultant library resulted in the identification of systematic SAR analysis and 3D-QSAR studies. Furthermore, the visualization of localization and critical transport pathway inside insect is further studied by the application of chemical biology, which is useful in guiding further design of potential new insecticides, as well as contributing to a better understanding of their mechanisms of action.

本项目综合运用转向性全合成、多组分反应和活性官能团拼合策略多样性导向合成结构新颖、多样的喜树碱衍生物或类似物，并结合杀虫活性测试，系统地总结阐明结构-杀虫活性关系，建立3D-QSAR模型。进一步应用该类高活性物质作为小分子探针进行后继的化学生物学研究，探索其进入昆虫体内的传导途径、作用方式及分布情况，弄清其致毒机制的关键问题或作用靶点， 为进一步详细阐明喜树碱杀虫作用机制及生物合理设计和开发新型杀虫剂提供必要的理论依据和新思路。

随着害虫的抗药性、农药对环境的污染及对非靶标生物的毒害等副作用日渐突出，寻找高效、低毒、环境友好的新农药已成为目前农药研究领域的主流。植物源农药因公认其具有低毒、低残留及不易产生抗性等优点，逐渐成为目前新农药创制的主要途径之一。喜树碱是一个天然源喹啉类生物碱，存在于我国特有树种喜树中主要活性次生物质之一，除了作为先导分子应用在其有抗癌、抗病毒药物开发方面，在其杀虫和抑菌等方面也备受关注。为进一步寻找高活性的喜树碱杀虫物质，本项目综合运用转向性全合成、多组分反应和活性官能团拼合策略开展了喜树碱的衍生合成与结构优化研究，发现了多个喜树碱衍生物杀虫活性高于川楝素，尤其是在喜树碱-7位引入活性官能团表现出较好的毒杀活性，进一步表明了7-位是其喜树碱修饰的最佳位点。结合杀虫活性测试，系统地总结阐明结构-杀虫活性关系，并建立3D-QSAR模型。结合其QSAR结果与杀虫活性研究，通过分子模拟和docking技术，从原子水平和分子力场角度进一步探讨了喜树碱类似物与DNA-Top I 的相互作用模式，为进一步详细阐明喜树碱杀虫作用机制及生物合理设计和开发新型杀虫剂提供必要的理论依据和新思路。另外，以植物源农药喜树碱和聚乙二醇偶联形成两亲性共聚物，进一步制备成胶束和水凝胶两种纳米载体。并在制备过程中负载化学农药（啶虫脒或烯啶虫胺）。我们也以药物-聚合物的两亲性共聚物（CPT-PEG和AVM-PEG）和阳离子表面活性剂为双模板剂，制备介孔二氧化硅纳米粒子，测试两种纳米农药对多种害虫的杀虫活性。结果显示，这两种纳米农药的活性均比母药的高，说明喜树碱与啶虫脒或烯啶虫胺等有协同作用。