阿尔茨海默病p75NTR对Tau蛋白过度磷酸化的调控作用和机制研究

Aβ accumulation and tau hyperphosphorylation are key events in the pathogenesis of AD. Tau is an important downstream mediator of Aβ toxicity. Aβ induces tau hyperphosphorylation. But the pathways linking Aβ and tau are not clearly understood. We found that p75NTR is a crucial receptor for Aβ neurotoxicity, tau phosphorylation is reduced significantly in the brain of p75NTR gene knockout APPswe/PS1dE9 mice and inhibition of p75NTR reduced tau hyperphosphorylation induced by Aβ in SH-SY5Y cells. These results show that p75NTR maybe an important receptor signaling pathway which mediates tau hyperphosphorylation induced by Aβ. In the present study, we will investigate the role of p75NTR on tau hyperphosphorylation induced by Aβ and the underlying mechanisms via generation of new mouse model which expresses human mutation tau gene and APP gene with p75NTR gene knockout. And we will study whether p75NTR-ECD improves the AD-like pathology and behaviour disorders, and blocks Aβ binding to p75NTR via AAV viral transfection in the hippocampus of AD mice . This work suggests that p75NTR is a potential therapeutic target for AD with a great value for the effective drug development.

Aβ和Tau蛋白过磷酸化是AD发生的关键事件，Tau是Aβ毒性作用的重要下游分子，Aβ诱导Tau蛋白过磷酸化，但其受体通路不清楚。我们发现：p75NTR是调控Aβ神经毒性作用的关键受体；敲除p75NTR基因的AD小鼠脑内Tau蛋白过磷酸化程度减轻；阻断p75NTR可减轻Aβ诱导的SH-SY5Y细胞Tau蛋白过磷酸化。表明p75NTR很可能是介导Aβ诱导Tau蛋白过磷酸化的重要受体。本研究拟首先从离体水平探讨p75NTR对Aβ诱导Tau蛋白过磷酸化的作用及机制；再制作敲除p75NTR基因的含Tau突变基因和AAP基因的小鼠，从在体水平研究p75NTR对Aβ诱导Tau蛋白过磷酸化的作用和机制；最后，通过脑内病毒转染过表达p75NTR胞外段阻断Aβ与p75NTR结合，观察对AD样病理和行为障碍的改善作用。本项目对揭示Aβ诱导Tau蛋白过磷酸化的关键受体途径，建立AD防治新方法，具有重要意义。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是痴呆最常见的病因，65岁的老年人患AD的比例为5％左右，发病率随着年龄的增长而成倍上升，我国现有AD患者500多万，到2050年将达2000万以上。AD疾患不仅给患者及其亲属带来巨大的痛苦和承重的经济负担，也将成为一个严峻的社会问题。但目前发病机制仍未阐明，尚缺乏有效防治措施。.Aβ和Tau蛋白过磷酸化是AD发生的关键事件，Tau是Aβ毒性作用的重要下游分子，Aβ诱导Tau蛋白过磷酸化，但其受体通路不清楚。我们发现：p75NTR是调控Aβ神经毒性作用的关键受体；敲除p75NTR基因的AD小鼠脑内Tau蛋白过磷酸化程度减轻。这表明p75NTR很可能是介导Aβ诱导Tau蛋白过磷酸化的重要途径。.于此，该项目探讨了：p75NTR在Aβ诱导Tau蛋白过度磷酸化中的作用；并揭示了p75NTR在Aβ诱导Tau蛋白过度磷酸化中的机制；进一步通过阻断Aβ与p75NTR结合探讨了对Tau蛋白过度磷酸化、NFT形成、轴突变性和神经元死亡，以及行为障碍的改善作用。结果发现：1.敲除p75NTR基因减少转人突变Tau小鼠脑内Tau蛋白过度磷酸化；2.转人突变Tau小鼠敲除p75NTR基因，脑内糖原合酶激酶3β和细胞周期素依赖蛋白激酶5活性降低；3.敲除p75NTR基因减轻Aβ42诱导的Tau蛋白过度磷酸化；4. 敲除p75基因减轻Aβ42诱导的突触损害及神经元丢失；5.小鼠侧脑室注射Aβ42肽，敲除p75NTR基因小鼠脑内GSK3β和CDK5活性降低；6.p75NTR胞外段阻断Aβ的神经毒性作用，减轻Tau蛋白过度磷酸化和突触变性；7. p75ECD阻断Aβ毒性作用，减少小鼠脑内轴突变性及神经元丢失；8.p75ECD阻断Aβ毒性作用, 改善AD小鼠学习记忆能力。.本项目研究结果提示p75NTR在Aβ诱导Tau蛋白过度磷酸化中起重要作用，阻断p75NTR与Aβ结合能显著改善AD样症状和病理改变；因此，p75NTR是AD防治的一个新靶点。这对AD的有效防治具有潜在的重要意义。