GATA2与Smad4相互作用抑制TGFβ信号通路的分子机制及在造血细胞增殖分化中的生物学意义研究

TGFβ信号通路在维持造血干/祖细胞自我更新及调节定向分化中具有重要作用。Smad4蛋白是该信号通路的节点分子，可通过与其他Smads蛋白形成复合体，并募集相应的转录调节因子，参与基因表达调控。GATA2是主要在造血干/祖细胞表达的转录因子，可调控造血干/祖细胞的增殖与分化。前期我们发现GATA2与Smad4存在相互作用，并抑制TGFβ及Smad4诱导的信号通路活化，提示GATA2是TGFβ信号通路的负调因子。本研究拟对GATA2与Smad4相互作用在负调控TGFβ通路中的作用及分子机制进行深入研究，并探讨其负调TGFβ通路所介导的生理学意义。本研究有可能阐明在造血干/祖细胞自我更新与定向分化过程中转录因子GATA2与TGFβ信号通路之间crosstalk的生理功能及作用机制。

项目总体完成情况：.GATA-2是锌指转录因子GATA家族成员，在造血干细胞自我更新与分化中发挥重要作用。TGFbeta信号通路是调控细胞增殖、分化及肿瘤抑制的主要信号通路。本研究中我们发现GATA-2可负调控TGFbeta信号通路，该调控作用是依赖于Smad4. 进一步研究发现GATA-2可通过其N端与Smad4发生相互作用，但锌指结构域对其负调控作用具有重要作用。机制研究发现GATA-2尽管并不影响Smad2/3的磷酸化及Smad2/3/4复合体的形成，但过表达GATA-2可明显抑制Smad4的DNA结合活性.HDAC抑制剂可缓解GATA-2的负调控作用，表明GATA-2调控TGFbeta信号通路可能与HDAC蛋白有关。在K562细胞中过表达GATA-2可抑制TGFbeta诱导的红系分化，而敲低GATA-2则增强TGFbeta诱导的红系分化。以上所有结果表明GATA-2是TGFbeta信号通路的新的负调控因子。本项目全部完成了申请书内容。.成果情况：.发表核心期刊2篇，SCI论文2篇。.培养人才：.培养博士2名，硕士2名，一名国家优青获得者。