基于频偏的CMOS磁敏生物传感器的关键技术研究

As a frontier interdiscipline of life science and microelectronics, the frequency-shift based CMOS magneto-sensitive biosensor has been widely used in biomolecular detection, medical examination and diagnosis, which is a hotspot in the international research in recent years. To meet the requirements of clinical applications, this project will develop a multi-target and ultra-high sensitivity frequency-shift based CMOS magneto-sensitive biosensor, whose detection sensitivity is in the 10pg/ml order of magnitude and the detection quantity is more than 40. Meanwhile, the weak signal extraction and environmental drift compensation can be fully realized on-chip. To achieve these goals, several key scientific problems will be solved: research and development of the frequency-shift based biosensing device, design and optimization of high sensitivity and low noise CMOS front-end signal acquisition circuit, design and optimization of the system architecture of the integrated microarray biochip, realization of signal processing and calibration algorithm and verification of the practicability of the biochip. The ultimate goal of this research project is to break through the science and technology problems in new generation of frequency-shift based CMOS magneto-sensitive biosensor.

作为生命科学和微电子学的交叉方向，基于频偏的CMOS磁敏生物传感器在生物大分子检测、医疗检测与诊断等方面都具有重要的应用，是近年来国际上的研究热点。本项目针对免疫分析应用中的超微量生物标志物检测，开发基于频偏的多靶标、超高灵敏度CMOS磁敏生物传感器，该新型传感器将具备40个靶标的检测能力和相当于生物标志物浓度10pg/ml量级的检测灵敏度，并具有在片漂移补偿和微弱信号提取功能。为此需解决的关键问题包括：基于频偏的生物传感器件的结构设计与工艺研发，CMOS高灵敏度、低噪声前端信号采集电路的设计和优化，集成微阵列生物芯片的系统架构设计与优化方法，温漂、时漂校准算法的设计方法与实现和芯片的应用验证。力争通过本项目的研究，突破新一代基于频偏的CMOS磁敏生物传感器中的关键科学与技术难题。

基于振荡器微阵列的CMOS磁敏生物芯片由于具有检测灵敏度高、动态检测范围大、易于实现多靶标检测、无需外部磁场偏置且能与CMOS集成电路工艺完全兼容等优势，具有重要的科学意义与广阔的应用前景。项目着眼于提高基于振荡器微阵列CMOS生物芯片的灵敏度和实用性，针对免疫分析应用中的超微量生物标志物检测，开发了基于振荡器微阵列的多靶标、高灵敏度CMOS磁敏生物芯片，该新型生物芯片具备超过20个靶标的检测能力和相当于生物标志物浓度2.17pM量级的检测灵敏度，并具有在片漂移补偿和微弱信号提取功能。项目所进行的主要研究内容与研究结果如下：.（1）首先提出了一种新型非均匀内径、多层金属并联的片上电感结构，并总结了一套完整的电感设计优化方法，该方法充分考虑了芯片电学性能、磁敏传感性能和实际生化检测三方面的需求，帮助提高了系统的检测灵敏度。.（2）研究并设计了完整的磁颗粒信号读出电路方案，该方案由LC振荡电路、电源管理模块、缓冲器、混频器、频率计数器和并串转换电路构成，并着重对振荡器和电源管理模块进行了低噪声、低温漂系数的设计。上述电路模块都经过了优化设计以及流片测试验证，电路主要性能指标均达到国际同类工作领先水平。.（3）提出了一种新型基于片上开关电容的原位自校准技术，该技术在实现了12.9dB噪声抑制效果的同时，减少了一倍的片上面积和实现成本，同时降低了校准操作的复杂度。此外，在后端数据处理中加入了插值拟合、自动识别坏点等功能，有效解决了数据采样和生化反应中存在的采样时间偏差、气泡等问题。.（4）与合作单位共同研制了一款新型的基于片上振荡器磁敏生物芯片的全自动免疫分析仪，该仪器首次将基于片上振荡器的生物芯片、微流体设备和马达等机械部件集成在了一起，并基于该仪器完成了基于肌钙蛋白（cTnI）的全套生化应用验证，最低检测浓度达到2.17pM，结果处于国际先进水平。