肠道菌群调控Th17/Treg细胞平衡在急性胰腺炎重症化中的作用及机制研究

The nature of the deterioration of acute pancreatitis is incontrollable Inflammation, and Th17/Treg cell balance plays significant roles in the development and deterioration of acute pancreatitis. It has been verified that intestinal microbiota played critical roles in the regulation of Th17/Treg cell balance. Our previous research have found significant changes in the composition of intestinal microbiota of acute pancreatitis patients and significant reduction of Bacillus bifidus and Clostridium Septicum cluster IV and XIV which are key strains for maintaining the Th17/Treg cell balance and correlated with the severity of acute pancreatitis. We speculate that intestinal microbiota may be involved in the deterioration of acute pancreatitis through regulation of naïve CD4+T cell differentiation direction and intestinal and peripheral Th17/Treg cell balance. This study aims to verify the relationship between intestinal microbiota dysbiosis, Th17/Treg cell balance and the deterioration of acute pancreatitis by transplantation of intestinal microbiota and animal model of acute pancreatitis, and to give preliminary insights into the intestinal microbiota strains and inflammation factors which play critical roles in these processes. This study will provide meaningful information for our understanding of the pathophysiologic mechanism of the deterioration of acute pancreatitis, and also provide theoretical basis for clinical improvement of intestinal flora to prevent severe pancreatitis.

急性胰腺炎重症化的本质是炎症反应失控， Th17/Treg细胞平衡在胰腺炎炎症反应失控过程中有重要作用。肠道菌群被证实是Th17/Treg细胞平衡的关键调控者。我们前期工作发现急性胰腺炎患者疾病早期肠道菌群组成显著改变，维持Th17/Treg细胞平衡的关键菌株双歧杆菌、梭状芽孢杆菌梭菌属cluster IV 和 XIV等显著减少，且与胰腺炎病情相关。我们推测肠道菌群可能通过调节初始CD4+T细胞分化方向，调控肠道及外周Th17/Treg细胞平衡，参与胰腺炎重症化。本研究拟构建急性胰腺炎动物模型，通过肠道菌群移植技术进一步明确肠道菌群紊乱、Th17/Treg细胞平衡及胰腺炎重症化三者之间的关系，初步探明在此过程中发挥关键作用的肠道菌属和炎症因子。本研究不仅可以深化我们对胰腺炎重症化病理进程机制的理解，同时为临床改善肠道菌群来防止胰腺炎重症化提供理论依据。

急性胰腺炎重症化是胰腺炎致死致残的主要原因。目前，胰腺炎重症化的机制仍不明了。大量研究证实胰腺炎重症化的本质是炎症反应失控，胰腺局部炎症发展为全身炎症反应综合征(SIRS)是胰腺炎重症化的病理基础。免疫细胞，特别是新近发现的T 细胞亚群Th17 及Treg 细胞在胰腺炎重症化炎症反应中的作用尤为引人关注。因此，我们对急性胰腺炎肠道菌群改变与Th17 及Treg 细胞平衡、急性胰腺炎重症化的关系，同时，进一步探索急性胰腺炎重症化的反应机制，在胰腺炎重症化过程中发挥关键作用的炎症因子，并初步探讨急性胰腺炎炎症与胰腺癌的关系，“炎癌”转化可能的分子机制。我们研究发现急性胰腺炎组患者肠道菌群中的肠杆菌以及肠球菌含量显著增加，肠道菌群失衡是急性胰腺炎易位感染发生的高危因素，与急性胰腺炎易位感染发生相关。我们研究还发现早期SIRS持续时间与感染性胰腺坏死密切相关，可作为一种简易的治疗方法预测胰腺感染的指标。外周血未成熟粒细胞是预测AP 患者持续性SIRS 发生的潜在指标，也是急性胰腺炎患者ARDS的一种新的生物标志物，可促进ARDS的及时、有效治疗在疾病的早期阶段识别高危个体。最后，我们在对胰腺癌组织进行亚硝基化蛋白组学进行研究时发现胰腺癌存在大量的亚硝基蛋白，我们发现了585个独特的S-硝基化位点。这些S-亚硝酰化蛋白质显著富集在许多与肿瘤发生相关的生物学过程中，包括碳水化合物代谢，细胞骨架调节，细胞周期，局灶性粘附，粘附连接和细胞迁移，提示蛋白S-亚硝酰化在胰腺导管腺癌发育中的重要作用。这些结果为临床阻止及预防急性胰腺炎重症化以及“炎癌”转化的研究提供了新的理论基础和靶标。