手性Ocotillol型人参皂苷衍生物的合成及其抗心肌缺血作用构效关系的研究

人参为传统的心血管疾病治疗药物，人参皂苷是其主要活性成分，但不同结构人参皂苷的抗心肌缺血作用存在巨大差异，立体构型和侧链是影响人参皂苷药理活性的重要因素，水溶性差是影响其成药性的重要原因之一。本课题组前期研究已经证明拟人参皂苷元ocotillol（C-24为R构型）对缺血性心肌损伤具有明显的保护作用，而差向异构体（C-24为S构型）则无明显药理活性。在此基础上，本项目拟设计合成多种ocotillol型人参皂苷（侧链和/或C-24构型不同）以及以提高水溶性为目的的系列衍生物，通过心肌细胞缺氧/复氧模型和心肌缺血再灌注模型，研究ocotillol型人参皂苷的侧链、水溶性和C-24的立体构型（R和S）对生物活性的影响，获得构效关系信息，并优选出具有明显抗心肌缺血作用的先导化合物，对其进一步进行结构修饰和药理作用机制研究，为研究开发具有自主知识产权的抗心肌缺血创新药物奠定基础。

课题组前期以20（S）-原人参三醇为原料半合成ocotillol及其C-24位的差向异构体，并且证实C-24位为R构型的化合物对小鼠急性心肌细胞缺血损伤具有明显的保护作用。.　　本项目按照国家自然科学基金项目计划书内容进行，已完成全部研究计划，包括：.　　以20（S）-原人参二醇、20 (S)-Rh1、20 (S)-Rh2、20 (S)-Rg2、20 (S)-Rg3等为原料，半合成ocotillol型结构类似物，其中，以20（S）-原人参二醇为原料半合成得到的一对二醇型差向异构体，经过X-衍射确证其立体构型，并初步阐明了分子内及分子间氢键对化合物构型的影响。.　　重点对二醇型差向异构体进行进一步的结构改造，得到目标化合物50个，经图谱确证了其结构，并对其进行了表观油水分配系数的测定。利用体外心肌细胞缺氧/复氧损伤模型，对这些目标化合物进行初步的药理活性筛选显示，虽然部分化合物在体外对损伤的心肌细胞有一定的保护作用，但与起始化合物相比，保护作用没有明显优势，因此没有进一步进行体内活性筛选的优势。.　　课题组经过文献调研，发现白桦酸、齐墩果酸、熊果酸、人参皂苷Rb1，Re，Rc，Rb2，Rg1等三萜类化合物对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性菌均具有不同程度的抑菌作用（活性最强达到MIC 4 μg/mL），尤其是人参皂苷能够与抗菌药物产生协同作用抑制耐药菌甲氧西林抵抗金黄色葡萄球菌。.　　因此，我们对目标化合物进行了体外抗菌及协同抗菌的筛选研究，研究表明，部分在体外对金葡菌等革兰氏阳性菌有明显的抑制作用，其中化合物4、5d、6d、9b、13b、14b与氯霉素、卡那霉素等抗生素合用，具有显著的协同作用，具有深入研究的价值。.　　本项目实施过程，还培养了2名硕士生和2名博士生。.　　本项目的研究成果已经发表SCI论文8篇；申请中国发明专利3项。