细胞外组蛋白在光气致急性肺损伤中起关键作用

Phosgene is basic raw material for the synthesis of a variety of chemical products, also is one of the main components of the fire smoke。 The clinical characteristics of phosgene poisoning is easy to occur late-onset acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Heretofore, the mechanism of phosgene poisoning have different opinions.there is no special treatment, so the case fatality rate is higher. It’s well know that the poisonous effect of phosgene is associated with inhaled concentration. Our research has proved that :1)neutrophils agglomeration and a large number of the generation of reactive oxygen species could be launched ALI/ARDS; 2) There are obvious microcirculation and high coagulation state in ALI/ARDS; 3)ALI/ARDS can lead to cardiac dysfunction. The neutrophils are important source of extracellular histones. The study of Nakahara M et al. found that extracellular histone has direct damage to the lungs, and can cause high condensation state. So we speculated that extracellular histones are nitial factors of phosgene poisoning. This study proposed to prove it by many ways: 1)observe changes of extracellular histones concentration and other related parameters in rats which was inhaled different concentration of phosgene ;2) establish animal model of different degrees of phosgene poisoning and observe variation of indexes which are related to coagulation function, cardiac function etc; 3) give specific antibody of histones to animal model which we established. At the same time, we will also give non-anticoagulant to treat phosgene poisoning.

光气是多种化工产品的原料，也是失火烟雾的主要成分，中毒后易发生迟发性急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。光气中毒致肺损伤的机制至今仍不明确，也无特效的治疗方法，故病死率较高。本研究组证实：在油酸导致的ALI/ARDS中性粒细胞集聚、大量活性氧的产生是损伤启动的重要信号；ALI/ARDS存在明显微循环障碍和高凝状态，以及心脏功能不全。而中性粒细胞是细胞外组蛋白的重要来源。Nakahara M等的研究发现，细胞外组蛋白对肺有直接损害作用，并可导致血栓形成。因此我们推测细胞外组蛋白是光气中毒的关键因素。本研究拟通过观测不同浓度光气染毒大鼠细胞外组蛋白及相关指标的变化，并给予特异性组蛋白抗体，建立不同程度光气中毒的动物模型并观测血小板活化因子、血液流变学和心功能指标等的变化，明确细胞外组蛋白是光气中毒的关键因素，可以引起凝血异常和循环障碍；同时本研究还将对光气中毒的治疗进行探索。

光气（phosgene），也被称为二氯碳酸（dichlorocarbonic acid）、碳酰氯（carbonyl chloride）、氯化氯甲酰（cholroformyl chloride）或氧氯化碳（carbon oxocholride），是一种高毒类刺激性气体，是多种化工产品的原料，也是失火烟雾的主要成分，其中毒后易发生迟发性急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。光气接触导致肺损伤的机制至今仍不明确，也无特效的治疗方法，故病死率较高。组蛋白（histones）是真核生物染色质的基本结构蛋白，在细胞核内含量丰富且非常恒定。细胞凋亡或坏死时染色质发生降解，可释放组蛋白入外周血，即为细胞外组蛋白（extracellular histones）；中性粒细胞是机体抗感染的第一道防线，可通过分泌组蛋白至细胞外参与构成 NETs( Europhiles extracellular traps，NETs)，以抵御入侵的微生物，这亦是细胞外组蛋白的另一重要来源。细胞外组蛋白不仅可作为炎症反应的生物标志物，用于判断炎性疾病的严重程度和预后等，还为靶向治疗提供了分子基础，具有非常重要的临床实用价值。本研究通过建立光气染毒的大鼠模型，观测其动脉血氧分压、中性粒细胞计数、细胞外组蛋白浓度、血小板活化因子、血液流变学和心功能指标等变化，证实光气染毒后可引起中性粒细胞的聚集、浸润和大量活性氧的产生，导致细胞外组蛋白含量增高，后者可以加重炎症反应、引起明显的微循环障碍和高凝状态、引起心脏功能的异常，最终引发 ALI/ARDS、产生中毒症状。肝素具有抗组蛋白的作用，既往有实验证实其对油酸导致的ALI/ARDS有治疗效果，因此我们选用出血等副作用小的低分子肝素作为光气中毒的治疗药物，发现合适剂量的肝素可以使光气染毒大鼠包括氧合指数、细胞外组蛋白含量在内的各项指标明显改善。这不仅为光气中毒的治疗提供了新思路，同时也证实了细胞外组蛋白在光气中毒中起关键作用。